满足以下任意一点即为存在重症风险,甚至已经出现重症情况。建议医院发热门诊就诊,必要时联系120并描述呼吸及神志情况。 (1)65岁以上的老年人; (2)体温>38℃; (3)有慢性基础疾病:心脏病、哮
近期到过武汉或者湖北其他疫区,或者近距离与疫区归来的人员或疑似患者有过近距离接触的,出现相关症状应该怀疑新型冠状病毒的感染。 ①发热:以高热症状为最典型。发热的同时常伴有肌肉酸痛和全身乏力,不典型病例
普通感冒早期可出现畏寒,咽部干痒或灼热感,伴随打喷嚏、鼻塞、流涕,开始为清水样鼻涕,2~3天后变稠,可伴有咽痛。一般没有发热及全身症状,或仅有低热、头痛。一般不会出现咳嗽和气短。服用复方感冒药或者对症
步骤一:电脑屏幕变“阅片灯” 打开电脑,新建一个PPT(幻灯片); 点击幻灯,在电脑右下角处点击全屏播放按钮,这时电脑屏幕摇身一变成为阅片灯。 步骤二:确定片子的正反顺序 把X光或CT片放在“电脑屏幕”上; 确保片子上的文字是顺的,就说明片子方向是正确的; 用胶布把片子固定在电脑屏幕上,片子可以清晰的显示! 步骤三:关闭手机闪光灯排版 用手机的相机拍照时要关闭“闪光灯”; 建议把一张片子分成几部分拍,最好“四格”一张,甚至可以一格一张,保证图像的清晰度,然后按顺序发送“原图”。
隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎,COP,BOOP)的诊断和治疗最新研究进展引言—隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP),属于特发性机化性肺炎[以往称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)],是一种弥漫性间质性肺疾病,病变累及细支气管远端、呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁。肺泡壁是损伤的主要区域。除了COP,还可见与结缔组织病、多种药物、恶性肿瘤及其他间质性肺炎有关的继发性机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)。流行病学—COP确切的发病率和患病率尚未知。加拿大的一家大型教学医院发现,该病的累积发病率为6-7例/100,000次住院;而在冰岛,对20年国家统计资料进行回顾显示,年平均发病率为1.1/100,000。在其他报告中,56%-68%的OP病例被认为是隐源性而非继发性的。病理学—COP的特征性组织病理学表现包括肉芽组织过度增生,其中包括埋入疏松的胶原中的成纤维细胞和肌成纤维细胞,累及肺泡管和肺泡,伴或不伴细支气管腔内息肉。管腔内的肉芽组织栓可能通过肺泡间孔从一个肺泡延伸到相邻的肺泡,从而形成特征性的蝴蝶样结构。细支气管病变被认为是管腔内肉芽组织栓从肺泡囊和肺泡管扩展到细支气管的结果。其他病理特征包括受累区域内病变外观均匀,以及没有严重肺结构破坏的斑片状区域。病理性病变主要位于气腔内,肺泡壁存在轻度慢性炎症(例如,淋巴细胞和浆细胞浸润)。OP的组织学特征也可见于其他IIP。但相对于其他间质性肺炎的特征性改变,提示OP的改变占比较小(<10%)。发病机制—COP的确切发病机制尚不清楚。一般认为OP是肺泡上皮损伤的结果。初始损伤后,血浆蛋白渗出、成纤维细胞募集以及肺泡腔内纤维蛋白形成。有报道称COP与血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶的异常调节有关。不过,在许多其他肺疾病中也可观察到这些蛋白质的失调,其在COP发病机制中的确切作用仍仅为推测性的。相比寻常型间质性肺炎中的不可逆性病变,COP中血管生成和细胞凋亡的调节可能影响纤维化病变的可逆性。学者已提出,胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者的胃分泌物微量误吸与OP之间可能存在关联。临床特征—COP起病通常是在40-49岁或50-59岁,男女患者数量相当。罕见儿童罹患COP。报道的当前吸烟或既往吸烟比例为25%-50%,因此吸烟不太可能是促发因素。病史—COP通常表现为咳嗽、呼吸困难、发热和不适,这些症状持续时间相对较短,例如几周到几个月。在几乎3/4的患者中,症状持续不到2个月。半数患者起病前会出现急性发作的流感样疾病,表现为发热、不适、乏力和咳嗽,而其他患者的症状发作稍缓。在部分患者中,经验性抗生素治疗社区获得性肺炎无效可能是提示存在非感染性、炎症性肺炎的最初线索。就诊时最常见的病史特征有:●持续性干咳(72%)●呼吸困难(66%)●发热(51%)●不适(48%)●体重减轻大于10磅(57%)很少有患者报告咯血为COP的主诉症状。正如对待所有间质性肺疾病患者一样,询问病史应包括任何提示结缔组织病的症状或病史(如,关节痛、眼干、口干、肌无力、麻木、麻刺感),当前和近期用药史,以及放疗、烟雾或粉尘的暴露史。表中列出了与继发性OP有关的疾病和药物。体格检查—对于COP患者,体格检查经常可闻及吸气相湿啰音(74%)。很少闻及哮鸣音,如果有,也常与湿啰音合并存在;在不到5%的病例中可见杵状指。1/4的患者肺部体格检查结果正常。鉴于OP与许多结缔组织病有关,应检查患者有无这些疾病的肺外表现,如脱发、Gottron征、向阳性皮疹、肌无力或压痛、肢端硬化以及甲襞毛细血管镜检查异常。这些特征的识别将单独介绍。评估—疑似COP患者的评估通常首先是针对呼吸困难和/或咳嗽症状进行胸片检查。胸片表现或抗生素治疗临床无效往往会提示进一步检查以排除非典型感染、恶性肿瘤以及可能与弥漫性肺实质疾病有关的全身疾病。这些检查通常包括实验室检查、高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)、肺功能检查、支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)以及经支气管镜肺活检或外科肺活检。间质性肺疾病的评估将单独讨论。实验室检查—实验室检查对诊断COP没有特异性。然而,在评估存在呼吸困难、咳嗽、发热和影像学示肺部阴影的患者时,一般实验室检查包括全血细胞计数和分类计数、血尿素氮、肌酐、肝功能检查以及尿液分析。约50%的COP患者可见白细胞增多。初始ESR升高(经常达到或超过100mm)以及C反应蛋白阳性均见于70%-80%的患者,但我们不常规进行这些检查。对于临床表现提示社区获得性肺炎的住院患者,通常进行额外的检查,如血培养、痰革兰染色、痰酶免疫测定(enzyme immunoassay, EIA)、免疫荧光法,或PCR检测呼吸道病毒,尿液检查查找肺炎球菌和军团菌抗原,以及HIV检测。因为OP的发生也可能与多种结缔组织病有关,所以当根据症状或体征怀疑结缔组织病时,针对这些疾病开展检查是合理的,如抗核抗体、类风湿因子、肌酸激酶、抗拓扑异构酶抗体(抗-Scl70抗体)、抗着丝粒抗体、抗双链DNA抗体以及抗JO1抗体。COP患者(即不合并结缔组织病时)的自身抗体通常为阴性或滴度极低。在间质性肺疾病情况下识别潜在结缔组织病的实验室检查将单独讨论胸部影像学检查胸片—几乎所有持续存在呼吸困难和咳嗽的成人均应进行胸片检查,尤其是存在发热的个体。COP的胸片表现通常很有特征,表现为双侧斑片状或弥漫性实变影或磨玻璃影,并且肺容积正常。其他表现可能包括:●阴影分布于周边部位,类似于慢性嗜酸性粒细胞性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia, CEP)。●常见复发性或游走性肺部阴影(在一些病例系列研究中,可见于多达50%的受试者)。●罕见情况下,单侧实变影和磨玻璃影。●罕见情况下,胸片发现仅为不规则线状或结节状阴影。●其他罕见的放射影像学异常包括胸腔积液、胸膜增厚、肺充气过度和肺空洞。CT扫描—通常行HRCT肺扫描进一步评估常规胸片上发现的异常。罕见情况下,患者可能存在呼吸困难和低氧血症或弥散量(DLCO)降低但胸片无明确异常,此时也可行HRCT评估气体交换异常。HRCT结果也用于指导选择行BAL或肺活检的部位。COP患者行HRCT显示的病变范围往往比根据阅读胸片所预期的范围更广。放射影像学改变包括斑片状气腔实变、磨玻璃影、小结节影,以及支气管壁增厚伴扩张。斑片状阴影更常见于肺的外周,常常位于下肺区。不太常见的放射影像学表现包括:可能内有空洞的多发结节或肿块、微小结节、胸膜下不规则网状阴影,以及新月形或环形阴影。罕见情况下,OP的唯一表现为单个结节,这种情况称为局灶性OP。据一项病例系列研究报道,在16例COP患者中,有6例出现纵隔淋巴结肿大(短轴直径≥10mm)。胸腔积液并不常见。因为COP与CEP都好发于外周肺野,因此要从影像学上明确区分两者往往不可能。肺功能测定—大多数表现出呼吸困难和咳嗽的门诊成人患者都进行肺功能测定,以确定症状是否与阻塞性或限制性通气障碍相关,以及是否存在气体交换障碍。肺功能受损的严重程度可作为是否需要进行侵袭性诊断性检查的决定因素之一。轻度至中度限制性通气障碍是COP最常见的表现。然而,一份报告显示20%的患者存在阻塞性通气障碍[第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比值小于70%],这些患者都是目前或既往吸烟者。肺容积和肺流量的测量结果偶尔正常。气体交换异常极其常见。大多数患者的DLCO降低。超过80%的受试者存在静息和/或运动状态下动脉低氧血症(定义为肺泡-动脉氧分压差大于20mmHg)。静息状态时,脉搏血氧饱和度(SpO2)可能正常或降低,但劳力状态下通常降低。可屈性支气管镜—可屈性支气管镜常用于获取BAL标本以评估感染、出血和恶性肿瘤。有时在操作过程中取活检组织行组织病理学和微生物学检查,但标本量一般较小,不足以做出COP的明确诊断。或者,当感染的诊断不太可能或需要加快诊断过程时,可直接进行外科肺活检。支气管肺泡灌洗—COP患者的BAL检测结果并无特异性,所以BAL的主要作用在于识别亚急性起病的咳嗽、呼吸困难以及放射影像学上阴影这些表现的鉴别诊断范畴中的各种情况,如肺泡出血、恶性肿瘤或机会性感染。BAL技术和灌洗标本的制备将单独讨论。BAL的部位可能以胸部HRCT的检查结果为依据进行选择,应选择有影像学受累证据的区域。或者,对于弥漫性疾病,右中叶或舌叶是最常进行灌洗的位置,以最佳回收灌洗液。在为数不多的COP患者中已有关于BAL结果的报道。COP患者中的BAL液回收率比健康志愿者更低,但回收液中的细胞总数更大。COP患者中典型的BAL表现包括:淋巴细胞增多(20%-40%)、中性粒细胞增多(5%-10%)和嗜酸性粒细胞增多(5%-25%),淋巴细胞的量高于嗜酸性粒细胞。虽然不能借此诊断COP,但这种多种细胞增多的“混合模式”被认为具有特征性。COP患者的淋巴细胞计数往往高于特发性肺纤维化患者,但与过敏性肺炎相似。COP患者中可见的其他(非诊断性)BAL异常包括泡沫状巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞、CD4/CD8 T细胞比率降低、基于HLA-DR或IL-2受体表达的活化T淋巴细胞增加。调查性研究已报道,Th1相关细胞因子水平增加,包括干扰素(interferon, IFN)-γ、IL-12和IL-18,但这些测试尚未用于临床。经支气管肺活检—对疑似COP患者开展经支气管活检的主要作用是识别鉴别诊断范畴中的其他疾病,因为经支气管肺活检标本量小,常常不足以最终证实COP和排除其他伴发疾病。OP的组织学特征在其他间质性肺疾病中可作为次要表现,所以依靠小的经支气管活检标本会增加遗漏核心诊断的可能性。另一方面,一些指南建议,对于有典型临床和放射影像学特征的患者,可以依据经支气管活检结果进行诊断。经支气管肺活检位置的选择主要根据胸部HRCT的检查结果,选择有放射影像学受累证据的区域。经支气管活检标本送检组织病理学分析和微生物学染色与培养。在适当的临床情况下,CT引导下肺活检可获得OP的组织学特征,从而减少外科肺活检的需求[。外科肺活检—通常需要进行开胸肺活检或胸腔镜肺活检以获得充足的肺组织标本(如,在肺膨胀时,最大直径>4cm)来明确诊断。肺活检位置的选择通常根据HRCT扫描发现的异常区域以及外科入路到这些区域的可行性。标本送检组织病理学和微生物学分析。除了充足的组织标本,重要的是给予病理科医生足够的临床信息,以指导其搜寻支持诊断的特异性病变和病理模式。诊断隐源性机化性肺炎—在缺乏促进因素或疾病过程的情况下,对于存在相符的临床和放射影像学表现的患者,COP的诊断依赖证实存在典型的组织病理学特征。在做出COP的组织病理学诊断时,必须满足两个关键条件:●存在OP的特征性组织病理学表现,包括主要位于小气道、肺泡管和邻近肺泡的管腔内炎性碎片栓,以及周围肺组织轻度间质性炎症。炎性碎片栓的成分为肉芽组织,其中包括埋入结缔组织基质的成纤维细胞和肌成纤维细胞。●没有提示其他疾病的组织病理学特征,例如:成形不良的肉芽肿提示过敏性肺炎,显著的嗜酸性粒细胞增多提示CEP,病变的时相异质性和成纤维细胞灶性分布提示寻常型间质性肺炎。为了有足够的组织标本供病理科医生排除其他疾病,如非特异性间质性肺炎或寻常型间质性肺炎,我们倾向于通过电视胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)或开胸手术获得肺活检标本,而不是经支气管肺活检。排除机化性肺炎的其他病因—当通过肺活检得出OP的诊断时,下一步是确定疾病是隐源性的还是继发于其他疾病。不可能根据放射影像学或病理学表现来鉴别COP与继发性OP。因此,需仔细回顾患者的病史、体格检查、用药情况、可能的暴露史和基础疾病,来确定COP是否确实为隐源性。鉴别诊断—COP的鉴别诊断包括一系列有着相似的临床特点、放射影像学表现、组织病理学表现或重叠的组织病理学特征的疾病。●社区获得性肺炎–COP的症状发作和放射影像学表现经常与社区获得性肺炎相似,但症状持续且对抗生素无反应提示COP,而非细菌性或病毒性肺炎。由于某些感染可能引起OP,所以阳性培养结果不一定能排除该诊断。●IIP–COP是IIP的一种类型,其他IIP类型是COP的鉴别诊断。有时,在另一种IIP的更为广泛的病理外观中可见小面积(<10%)的OP,如非特异性间质性肺炎或特发性肺纤维化。需要结合临床与病理来做出正确诊断。●过敏性肺炎–COP的临床表现类似于亚急性过敏性肺炎(咳嗽、呼吸困难、乏力、厌食及体重减轻)。在部分COP患者中也可见到亚急性过敏性肺炎的典型放射影像学表现(如,弥漫性微小结节、磨玻璃影)。已知暴露于病原体、BAL液中淋巴细胞百分比较高、肺活检发现成形不良的肉芽肿,均支持过敏性肺炎的诊断。然而,在过敏性肺炎中可见小面积的OP,所以这些疾病的鉴别需要临床结合病理。●肉芽肿性机化性肺炎-肉芽肿性机化性肺炎(granulomatous organizing pneumonia, GOP)是一种新描述的COP变异型,特征为OP的组织病理学模式与成形不良的非坏死性小肉芽肿密切相关。这些非坏死性肉芽肿必定局限在相同的细支气管周部位,并且位于OP模式区域内。该模式的原因不明,但被认为是一种变态反应或免疫反应。●CEP–CEP与COP可以有类似的临床表现,两种疾病的放射影像学均可见胸膜下斑片状实变区域。此外,可能观察到OP和嗜酸性粒细胞性肺炎共存的特征,表明部分患者可能从CEP转变为COP。这些疾病的鉴别通常取决于各种组织病理学模式所占的相对比例,以及对全身用糖皮质激素的反应。COP对治疗的反应一般较慢,从几日到1周不等,而CEP通常反应较快(几小时到几日)。●肺淋巴瘤–肺淋巴瘤的放射影像学表现可能与COP相似,呈斑片状、结节状实变区域和支气管充气征。单个实变区更常见于淋巴瘤而非COP,但也可见局灶性COP。这两种疾病可通过组织病理学和免疫组织化学表现加以鉴别。肺淋巴瘤样肉芽肿(pulmonary lymphomatoid granulomatosis, PLG)是一种淋巴细胞增生性疾病,为COP和肺淋巴瘤的鉴别诊断。在PLG中,胸部CT通常可见多个不明确的结节影,肺活检可见以下三联征:多形性淋巴样细胞浸润、动脉和静脉可见淋巴样细胞透壁性浸润(“血管炎”)以及在淋巴样细胞浸润区内存在局灶性坏死区域。●弥漫性肺泡损伤–弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)是一种对肺损伤的非特异性组织病理学反应,最常见于急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者。偶有COP病例暴发性起病并迅速发展为呼吸衰竭。在这些患者中,COP为主要的病理模式,但也可见DAD区域。相反,在其他原因(例如,急性间质性肺炎)所致ARDS的增生期获取的肺活检标本中可见OP成分。需要仔细审查组织病理学表现以区分这些病变。 (●急性纤维素性机化性肺炎–急性纤维素性机化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP)具有急性肺损伤的临床特征,可为特发性的或与其他病变相关,例如过敏性肺炎、感染、药物毒性、嗜酸性粒细胞性肺炎及风湿性疾病。组织病理学特征为肺泡内纤维蛋白沉积(纤维蛋白球)伴OP,但没有透明膜形成。对于肺活检显示多灶性纤维蛋白沉积或AFOP的患者,其OP复发率高于不存在纤维蛋白沉积或存在局灶性纤维蛋白沉积的患者(60% vs 6%,P<0.05)。治疗—尚无随机试验研究COP的治疗,因此治疗决策以实践指南、病例系列研究的观察结果以及我们的临床经验为依据。启动治疗的决策和初始治疗的选择取决于就诊时症状和肺功能受损的严重程度、病变的放射影像学范围以及疾病进展速度。病情轻且稳定—对于症状轻微的患者,若肺功能测定结果接近正常或正常并且仅为轻度的放射影像学受累,则在症状或肺功能出现任何恶化之前只进行监测而不给予治疗是合理的。此类轻度疾病患者偶尔可能自行缓解。每8-12周对患者重新评估,以了解症状或肺功能是否恶化。对于轻度至中度疾病患者,可以选择大环内酯类进行治疗,特别是对于期望避免糖皮质激素治疗的患者。少数病例报告称症状轻微的患者使用大环内酯类抗生素后有效,例如克拉霉素250-500mg,一日2次。在这些病例中,疗程需长至3-6个月;部分患者可以成功将大环内酯类抗生素的剂量减为一日1次,但过早停药常常导致疾病复发。大环内酯类的益处被认为与抗炎作用而非抗微生物作用有关。然而,COP的诊断经常是在患者应用1个或多个疗程的大环内酯类抗生素治疗假定的社区获得性肺炎失败后建立的,在这种情况下,大环内酯类抗生素治疗可能不够。病情持续或逐渐加重—大多数COP患者存在持续性的、令人困扰的和进行性的症状,伴中度肺功能受损和弥漫性放射影像学改变。对于这些患者,我们建议初始治疗予以口服糖皮质激素,通常可快速改善病情。在12项共纳入160例患者的研究中,60%的患者经泼尼松治疗后完全缓解,27%部分缓解,14%无效,6%为致死性结局。全身用糖皮质激素治疗的最佳初始剂量尚未知。我们遵循英国胸科学会指南的建议,通常使用的泼尼松初始剂量为0.75-1mg/(kg·d),且采用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d,早上单次口服。在我们的实践中,大多数患者的初始剂量为60mg/d。我们建议维持初始口服剂量4-8周。如果患者病情稳定或改善,在随后的4-6周,泼尼松逐渐减量至0.5-0.75mg/(kg·d),同样使用理想体重进行计算。经过3-6个月的口服泼尼松治疗后,如果患者病情仍然稳定或改善,激素可逐渐减量至停药。只要仍需要全身用糖皮质激素治疗,除了临床评估外,还需要每2-3个月对患者随访常规胸片和肺功能检查。出现疾病加重或复发的首个迹象时,泼尼松剂量应增加至之前的剂量或立即重新开始。值得注意的是,在患者出现显著症状之前胸片表现就可能发生改变。停用糖皮质激素之后,我们会在接下来的一年对患者进行临床随访,并且大约每3个月复查一次胸片。糖皮质激素治疗会产生多种副作用。因此,需要仔细和持续评估风险和获益。最大程度减少全身用糖皮质激素不良反应(例如,感染、骨质疏松、肌病及肾上腺抑制)的步骤将单独讨论。全身使用糖皮质激素治疗无效—对病情稳定,但全身应用糖皮质激素仍无改善的患者,我们回顾最初的诊断性检测结果以确保没有误诊、漏诊。也应排除继发感染,尤其是如果病情最初改善后出现恶化。这种情况下,常常需要复查支气管镜加BAL。●细胞毒疗法再次确认COP的诊断后,在维持口服泼尼松治疗的同时,通常开始应用细胞毒药物。我们通常使用环磷酰胺,虽然支持这种选择的数据仅限于病例报告。对于肾功能正常的患者,初始剂量为1-2mg/(kg·d),一日1次,最大剂量为150mg/d,但治疗COP的最佳剂量尚未知。我们通常以50mg/d开始给药,在2-4周内缓慢增加剂量。对于肾功能异常的患者,需要调整环磷酰胺的剂量,或使用其他药物。为确保有足够的机会以获得临床疗效,至少需要尝试3个月。由于环磷酰胺的毒性,我们在6个月后停用该药。环磷酰胺的潜在不良反应和安全用药指导将单独讨论。●其他疗法有病例报告显示,在全身用糖皮质激素的基础上加用大环内酯类抗生素有益。一项病例系列研究显示,4例停用糖皮质激素之后疾病复发的患者采用大环内酯类药物取得成功治疗,且没有明显的不良反应。一篇文献综述建议,大环内酯类药物应该用作其他治疗(如糖皮质激素)的辅助治疗。 在少数病例报告中,已有人使用环孢素联合糖皮质激素治疗快速进展性COP。一项病例系列研究描述了4例患者对糖皮质激素治疗没有反应,但加用利妥昔单抗后获得了至少部分改善;一例患者获得完全缓解。不能逐渐减量糖皮质激素或不能耐受激素的不良反应—COP复发很常见,通常发生在糖皮质激素治疗1-3个月后逐渐减量时。在一些病例系列研究中,超过1/2的患者在其病程中至少经历了1次临床复发。大多数这些患者重新应用糖皮质激素治疗后将会改善,复发似乎一般不会影响整体长期预后。病情持续或频繁复发(>3次)的患者,可能需要长期的泼尼松和糖皮质激素助减剂治疗。对于糖皮质激素治疗有效但需要高剂量才能控制病情的患者,以及不能耐受糖皮质激素不良反应的患者,我们通常将硫唑嘌呤作为糖皮质激素助减剂。不过,支持糖皮质激素助减剂用于COP的资料有限。少数病例报告描述了联用硫唑嘌呤和低剂量泼尼松的有利结局。硫唑嘌呤的毒性作用部分与硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)缺乏有关,使用硫唑嘌呤之前分析TPMT基因可能有助于预测那些有严重中毒风险的个体。硫唑嘌呤的药理学和不良反应将单独讨论。暴发性疾病—根据临床经验和病例报告,对于少数病情进展迅速和病变广泛的患者(例如,需要高流量辅助供氧),在排除感染后,我们建议静脉用糖皮质激素作为初始治疗,例如甲泼尼龙125-250mg,每6小时1次,或750-1000mg静脉冲击,一日1次,持续3-5日。一旦患者表现出改善迹象(通常在5日内),糖皮质激素治疗可改为口服泼尼松0.75-1mg/(kg·d),使用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d。后续的糖皮质激素减量以及激素长期不良反应的预防已在上文介绍。对于需要机械通气治疗呼吸衰竭的患者,或对于静脉给予糖皮质激素没有快速反应的患者,目前尚不清楚是否该加另一种免疫抑制剂,但我们通常会加。我们通常选用环磷酰胺,因为其应用经验更丰富。6个月后应停用环磷酰胺,如果患者有不良反应则应更早停用。一份病例报告介绍了静脉用甲泼尼龙联合口服吗替麦考酚酯,但目前尚不清楚吗替麦考酚酯是否促进了暴发性OP的消退。局灶性机化性肺炎—对于大多数患者,作为初始治疗,切除含局灶性OP的孤立肺结节就已足够了。2项回顾性研究发现,在共计43例患者中,在切除的孤立性肺结节中发现了局灶性OP。对于这些患者没有给予进一步的治疗,其中41例患者未见复发,2例局部复发的患者经糖皮质激素成功治疗。随后一项报告进一步支持单独手术切除就足以治疗局灶性OP。预后—2/3的患者经糖皮质激素治疗后康复,通常表现为临床和生理完全改善,胸片显示正常。症状的改善偶尔十分显著,出现在1-2周时,而大多数患者是在数周至数月内更为逐渐的改善。尽管临床改善,系列HRCT扫描可能显示异常持续存在。胸片显示气腔高密度影的患者比显示网状阴影的患者结局要好得多。约1/3的患者会存在持续性症状、肺功能测定结果异常以及放射影像学病变。通常,就诊时疾病的严重程度与之后复发的可能性相关,例如低氧血症的严重程度、放射影像学异常的范围、肺功能下降的严重程度、存在基础疾病或者治疗延迟的时间长度。COP的总体预后比其他间质性肺疾病要好得多,其他疾病例如特发性肺纤维化、纤维化非特异性间质性肺炎以及急性间质性肺炎。罕见快速致命性COP。总结与推荐临床表现和诊断●隐源性机化性肺炎(COP)是特发性间质性肺炎的一种。●当机化性肺炎(OP)与其他病理过程(如,结缔组织病、多种药物、恶性肿瘤或其他间质性肺炎)有关时,称为继发性OP。●COP发病通常是在40-49岁或50-59岁,受累的男女患者数量相当。大多数患者的症状持续不到2个月,临床表现类似于社区获得性肺炎(如,咳嗽、劳力性呼吸困难及体重减轻)。约一半患者起病前有流感样疾病。●COP最常见的胸部影像学特征是多发性磨玻璃影或实变影。肺功能测定通常显示限制性通气障碍伴气体交换缺陷。●可屈性支气管镜常用于获取支气管肺泡灌洗液(BAL)标本以评估感染、出血和恶性肿瘤。在该操作期间有时取活检组织用于组织病理学和微生物学检查。但是,对于明确COP的诊断,外科肺活检(胸腔镜或开胸肺活检)一般优于经支气管肺活检。●COP的特征性组织病理学表现包括肉芽组织在肺泡管和肺泡内过度增生或形成“栓子”,伴有周围肺泡的慢性炎症。●COP的诊断需要通过组织病理学发现OP这一主要病理模式并排除任何可能的其他病因,这些病因可能相对明显,也可能需要艰辛的搜查。此外,COP的鉴别诊断包括多种疾病,需要加以排除。治疗●对于COP,启动初始治疗的决定和初始治疗的选择取决于就诊时症状和肺功能受损的严重程度、病变的放射影像学范围以及疾病进展速度。●对于症状轻微的COP患者,若肺功能测定结果无异常或仅有轻度异常,在症状或肺功能出现任何恶化之前只进行监测而不给予治疗是合理的做法。每8-12周对患者重新评估:症状是否加重、肺功能是否恶化或放射影像学上的阴影是否进展。●对于COP所致中度或更严重呼吸功能受损的症状性患者,我们推荐启动全身性糖皮质激素治疗(Grade 1B)。常用剂量为泼尼松0.75-1mg/(kg·d)的等效剂量,使用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d,早晨单剂口服;大多数患者使用60mg/d的剂量有效。●对于疾病快速进展或发生呼吸衰竭/即将发生呼吸衰竭的患者,我们建议初始给予大剂量糖皮质激素治疗(甲泼尼龙500-1000mg/d,静脉给药,持续3-5日),而不是较小的口服剂量。●对于全身用糖皮质激素初始治疗无效的患者或疾病呈暴发性的患者,我们建议加用另一种免疫抑制剂,如环磷酰胺或硫唑嘌呤)。●糖皮质激素治疗数日至数周后,通常可实现临床改善及胸部影像学检查所见阴影消失。口服糖皮质激素根据患者的耐受情况在6-12个月内逐渐减量。在糖皮质激素停药或减量后常见复发,常常导致治疗时间延长。●对于不能将激素逐渐减量到不会引起不可耐受的不良反应的水平的患者,我们建议加用另一种免疫抑制剂,如硫唑嘌呤。●糖皮质激素治疗可能导致多种副作用。最大程度减少全身用糖皮质激素不良反应(例如,感染、骨质疏松、肌病及肾上腺抑制)的步骤将单独讨论。
结节病是多系统受累的肉芽肿性疾病,病因不明,全世界范围内均有发病,病理特征是受累脏器存在非干酪样肉芽肿。通常影响年轻成人,最初表现为以下异常中的1项或多项:●双侧肺门淋巴结肿大●肺部网状影●皮肤、关节和/或眼部病变流行病学——结节病的患病率(估计为10-20/100,000人)和年发病率尚不确切。该病发病率似乎有地区差异,也表现出家族和特定族群的聚集现象,黑人中更常见(是白人的3-4倍。据估计,美国黑人患结节病的终生风险是2.4%,而白人为0.85%。一项单中心病历回顾研究纳入的队列包含明尼苏达州奥姆斯特郡居民,1976-2013年确定了448例结节病新发病例,或者说约每年10人/100,000。女性发病高峰年龄从1950年的40-59岁变为2010年的50-69岁。男性发病高峰年龄从1950年的30-49岁变为2010年的40-59岁。97%的患者有胸内受累证据,但仅43%的患者有呼吸系统症状。这些患者中90%以上为白人。来自此队列的数据证实女性发生结节病时年龄通常更大。此外,有结节病患者的住院率高于无结节病患者(RR 1.37,95%CI 1.24–1.52),尤其在患有结节病的女性中。此外,患者的免疫遗传背景可能在结节病的临床表现中发挥作用,并且可能是构成该病异质性的基础。流行病学研究显示,疾病表现和严重程度在不同种族族群间存在显著异质性。例如,与白人相比,黑人通常发病更急、病情更严重,而白人多无症状且呈慢性病程。病因—尽管大量研究,但结节病确切的病因和发病机制仍未知。一个普遍接受的假说认为,结节病有多种病因,疾病的不同模式可能部分程度上与不同的基础病因有关。临床表现青少年与成人——结节病通常出现在20-60岁的患者中,黑人发病比白人早约10年=。在约一半的病例中,其结节病是在症状出现前、行常规胸片显示放射影像学异常(如双侧肺门淋巴结肿大、网状影等)而偶然检出。=结节病最常累及肺部,但最高达30%的患者表现出结节病的胸外表现=。肺受累的典型表现是弥漫性间质性肺疾病,其他较少见的肺部表现包括气胸、胸膜增厚、乳糜胸和肺高压。结节病的肺外表现将单独介绍。=常见的呼吸道主诉症状包括咳嗽、呼吸困难和胸痛,并常伴有乏力、不适、发热和体重减轻=。70岁以上患者似乎更可能出现全身症状,如乏力和厌食;然而,呼吸困难和咳嗽一般同时存在=。全身炎症可能促进肌肉无力和运动不耐受=。应询问患者有无新发皮肤病变(特别是纹身或瘢痕周围)、视力改变、干眼或口干、腮腺肿胀、心悸、晕厥、关节疼痛或肿胀,或者肌肉无力。即使存在肺实质的结节病,胸部检查时也不常听到湿啰音。存在支气管内受累或瘢痕所致牵引性支气管扩张时,可能出现哮鸣音。杵状指(趾)罕见,通常与晚期肺纤维化有关。肺外结节病的体格检查结果将单独讨论。儿童——症状性结节病在儿童中较罕见。与白人儿童或亚裔儿童相比,非裔儿童的病情更重且病变更广泛。8-15岁儿童可发生多系统受累,与在成人中的发现类似。较年幼的儿童常表现为皮疹、关节炎和葡萄膜炎,而无明显肺部受累。在非裔美国儿童中,淋巴结受累、高球蛋白血症和高钙血症的发病率趋于更高。一项关于丹麦结节病儿童的病例系列研究显示,最常见的首发症状为结节性红斑(erythema nodosum,EN)和虹膜睫状体炎。90%的患儿有胸片异常。评估——应对所有疑似结节病患者进行全面的初始评估。初始评估的目的包括:获得更多资料来支持结节病的诊断、同时排除其他诊断,明确肺部受累严重程度,并识别可能适合活检或需立即治疗的肺外器官受累。建议的评估内容包括以下:●病史,包括职业和环境暴露●全面的体格检查●实验室检查●结核菌素皮肤试验●后前位胸片,以及常用高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography,HRCT)●肺功能测定(pulmonary function tests,PFTs)●心电图●眼科检查实验室检查——实验室检查通常包括全血细胞计数和分类计数、肝功能检查、血尿素氮、肌酐、血糖、电解质、血清钙和尿液分析[27]。在对患者进行结节病评估时,我们通常行HIV感染的血清学检测。红细胞沉降率和C反应蛋白(c-reactive protein,CRP)是炎症的非特异性指标,是否作此类检测并无统一性。血清血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)水平和Kveim试验的临床应用有限,将在下文介绍。结节病患者可能有多种实验室检查异常:●贫血并不常见。如有贫血,通常起因于慢性疾病的贫血,但是某些患者可出现脾功能亢进、骨髓受累或自身免疫性溶血性贫血。●可见白细胞减少(5%-10%)、嗜酸性粒细胞增多(3%)[和血小板减少(罕见)。●红细胞沉降率常升高,但无助于评价疾病活动度。●约1/3的结节病患者CRP轻度升高,但其不能区分结节病和其他原因所致炎症,在结节病患者中其只与乏力有关且不一致。CRP与治疗反应之间的关系还在研究中。●高钙尿症较高钙血症更为常见。●血清碱性磷酸酶浓度中等程度升高提示弥漫性肉芽肿性肝脏受累。●可出现高丙种球蛋白血症(30%-80%)和类风湿因子阳性,但不经常进行这些检查。血清标志物——已研究了一些血清学标志物在诊断或监测疾病活动度当中的潜在作用,例如血清ACE、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)和可溶性IL-2受体,但没有其效用的确切证据。在未经治疗的结节病患者中,有75%出现血清ACE水平升高。然而,由于敏感性低(假阴性结果)和特异性不足(近10%的假阳性率),血清ACE作为诊断性检查的应用价值有限。可出现血清ACE水平升高的其他疾病过程。ACE的组织水平通常非常高,但该检查不在临床上应用。通过监测ACE水平来评估病程,这一方法的价值尚未明确。可能在结节病患者的血清和支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)液中发现ADA水平升高。然而,考虑到敏感性和特异性低,ADA的临床应用有限。还发现结节病患者的SAA升高,但也尚未证实此检测在临床上有用。有学者提出血清可溶性白细胞介素-2受体(serum soluble interleukin-2 receptor,sIL2R)可作为确定结节病患者肺外受累的有用标志物。Kveim试验——Kveim试验以结节病患者经加热灭菌的脾细胞悬液(Kveim-Siltzbach试剂)进行皮内试验(与结核菌素皮肤试验类似),经约3周的时间,诱发出结节病肉芽肿性反应。由于试验所用试剂的普及程度有限以及担心试验中出现疾病传播,Kveim试验基本上只是研究工具。结核病检测——除非已充分证明患者的结核菌素皮肤试验为阳性,否则应对患者进行结核菌素皮肤试验或γ干扰素释放试验,以帮助排除结核分枝杆菌感染。预计结节病患者的皮肤试验反应性应该减弱,因此若试验结果阳性,则是有力支持分枝杆菌疾病的证据。肺部影像学检查——90%以上的结节病患者存在肺部受累。肺部影像学检查在结节病的诊断中发挥着不可或缺的作用,首先拍摄胸片,通常随后行HRCT。其他影像学检查用于特定指征,如18F-FDG-PET、镓-67、铊-201和司他比锝(MIBI-Tc)单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT),将在下文介绍。胸片——因疑诊结节病而接受评估的所有患者均应行胸片检查。双侧肺门淋巴结肿大是结节病的典型表现,肺门可能对称性增大(在约50%的病例中)或右侧稍更显著。真正的单侧淋巴结肿大并不常见(<5%的病例)。肺实质表现更为多样,可为正常、弥漫性网状影或磨玻璃样不透光区、结节性实变或囊性瘢痕形成。现已根据胸部X线摄影表现对肺部受累进行分期,尽管这能提示肺部受累的解剖学情况,但并不能反映疾病活动度或功能受损程度。X线摄影表现分期如下:●Ⅰ期–Ⅰ期定义为存在双侧肺门淋巴结肿大,常伴有右气管旁淋巴结肿大。受累患者中有50%其结节病最初表现为双侧肺门淋巴结肿大。这类患者中有75%其肺门淋巴结肿大在1-3年内消退,而有10%进展为慢性肺门淋巴结肿大、可持续10年或以上。当双侧肺门淋巴结肿大伴有结节性红斑(EN)、游走性多关节痛和发热时,诊断极可能为Lofgren综合征。●Ⅱ期–Ⅱ期定义为双侧肺门淋巴结肿大和网状阴影(相较于下肺野,网状影更常出现在上肺野)。25%的患者在最初诊断时存在这些表现。这类患者中有2/3会自发缓解,而其余患者随时间推移病情进展或出现微小变化。Ⅱ期疾病患者通常有轻至中度症状,最常见为咳嗽、呼吸困难、发热和/或易疲劳。●Ⅲ期–Ⅲ期表现为网状阴影,伴肺门淋巴结缩小。网状影主要分布于上肺野。●Ⅳ期–Ⅳ期疾病的特征为网状影伴肺容积损失的证据,这些主要分布在上肺野。可能还会观察到融合肿块伴显著的牵引性支气管扩张。还可见广泛钙化以及空洞或囊腔形成。较不常见情况下,胸片可显示多发双肺结节和极轻度的肺门淋巴结肿大,这些表现可能酷似转移性疾病。结节病病程较长时,肺门或纵隔淋巴结钙化的情况更常见;这种表现不具特异性。胸膜受累不常见(<5%的患者),但可造成淋巴细胞性渗出性胸腔积液、乳糜胸、血胸和气胸。HRCT扫描—常进行胸部HRCT以评估胸片所见异常,或者评估胸片正常患者原因不明的呼吸困难或咳嗽。HRCT可发现胸部X线平片未能发现的肺实质和纵隔异常:●肺门和纵隔淋巴结肿大●支气管血管束串珠样增厚或不规则增厚●沿支气管、血管及胸膜下区域分布的结节●支气管壁增厚●磨玻璃样不透明影●肺实质肿块或结节性实变,偶伴有空洞●肺实质条索●囊腔●纤维化伴肺结构变形和牵引性支气管扩张HRCT扫描通常显示肺实质变化主要分布于中上肺野。一项小型病例系列研究评估了HRCT发现与组织学异常的相关性,发现磨玻璃样不透光区与结节病肉芽肿相关、而非肺泡炎。尽管可发生淋巴细胞性肺泡炎,但在具有临床意义的结节病患者中很少发现该病变。FDG-PET扫描—尚不明确18F-FDG-PET在结节病评估中的作用。它可能有助于发现比肺部病变更适合活检的隐匿病变[。该检查不能区分恶性肿瘤和结节病,因为两种疾病的18F-FDG-PET扫描结果均可为阳性。在未来,使用其他示踪剂可能提高PET显像在结节病诊断中的效用。在一项小型研究中(24例结节病、17例肺癌),联合18F-FDG和18F-甲基酪氨酸(methyltyrosine,18F-FMT)PET扫描能够区分结节病与恶性肿瘤;结节性病变在18F-FDG-PET扫描中为阳性、但在18F-FMT-PET扫描中为阴性(癌症患者的2种扫描结果均为阳性)。尚需开展更多研究来确认。可能并非所有机构都有18F-FMT示踪剂。FDG-PET扫描还可能有助于评估心脏结节病,作为对MRI的补充。其他放射性示踪剂扫描—镓-67是放射性示踪剂,聚集于炎性病灶中,但几乎不被正常肺组织摄取。并不推荐使用镓-67常规评估结节病,因为阴性扫描结果并不能排除结节病,而且肺摄取增多对于结节病也并无特异性。镓扫描所见“熊猫征”和“λ征”的联合表现偶尔有助于诊断结节病。在所有病变部位都不适合活检的这种不常见情况下,使用该检查来为结节病的诊断提供依据。在鼻咽部黏膜正常摄取镓的基础上,加上双侧泪腺和腮腺摄取镓,即形成“熊猫征”。右侧气管旁和双侧肺门淋巴结对镓的摄取,因此扫描结果与希腊字母“λ”相似,称为“λ”征。认为同时出现这两种征象是支持诊断结节病的强有力证据,不过单独的熊猫征可见于干燥综合征。在未来,基于放射性示踪剂的其他类型扫描可能有助于对结节病患者的诊断和临床评估。例如,在疑似心肌结节病患者的评估中,有时应用铊-201显像和司他比锝(MIBI-Tc)SPECT,但是通常优选MRI和FDG-PET。生长抑素受体在恶性肿瘤和炎性疾病中过度表达,锝标记的地普奥肽(depreotide)会与这种受体结合。一项评估锝标记地普奥肽扫描的初步试验扫描了22例已知存在结节病的患者。18例(81%)患者的扫描结果为阳性,而另外4例全身扫描结果为阴性的患者胸部X线平片均正常,他们先前自诊断后存在的异常已消失。目前仍不明确这种检查的完整工作特性,其临床应用仍处于实验阶段。肺功能测定—对肺结节病患者行肺功能测定(PFTs),包括肺量计检查、肺容积、肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)和6分钟步行试验(six minute walk test,6MWT),以评估患者呼吸系统受损的严重程度,并通过连续测定以监测病程。PFTs并不能可靠地检出肺实质结节病(HRCT更佳),也不能准确估计实质病变的范围/程度。此外,临床医生仅根据PTFs不能预测肺部受累的自然病程或治疗效果。约20%的Ⅰ期结节病患者PFTs结果为异常。相比之下,40%-70%的Ⅱ-Ⅳ期结节病患者PFTs异常。特征性的PFTs结果会提示限制性模式(肺活量和肺总量下降)伴DLCO下降,但是肺功能正常并不少见。支气管内结节病可造成气流受限及阻塞性呼吸生理学改变。大部分结节病患者6MWT距离缩短,这与用力肺活量及动态脉搏血氧饱和度下降相关。人们认为6MWT提供了结节病的综合评估,因其受肺外因素的影响,例如肌力、乏力和心功能。动脉血气可能正常,也可能显示低氧血症和低碳酸血症(过度通气)。运动可能使这些异常更明显。动脉血气检查的主要指征是评估有无高碳酸血症,因为氧合情况通常是通过静息和劳力状态下的脉搏血氧饱和度来评估。诊断诊断方法—针对结节病,没有确定性诊断性检查。但结节病的诊断需要3要素:●临床和X线摄影表现符合结节病●排除可能表现相似的其他疾病●组织病理学检查发现非干酪样肉芽肿对疑似结节病的所有患者进行综合评估满足上述要素后,对大多数病例实施诊断性操作。一般而言,诊断为结节病需要1个以上器官系统受累,但是并非总是需要对另一个部位也行活检。例如,一个器官(如皮肤、肺)有非干酪样肉芽肿,结合结节病另一个器官系统的临床证据(如高钙血症、双侧肺门增大),一般足以做出结节病的诊断。无需活检的主要情况包括:无症状患者存在双侧肺门淋巴结肿大(Ⅰ期),可在无活检的情况下受到监测;出现典型Lofgren综合征症状(发热、EN、关节痛和双侧肺门淋巴结肿大)的患者。对于后面这种患者,如不能用其他疾病来解释存在的这一系列表现,并且如果异常自发迅速消退,通常不需要活检。值得注意的是,不应对EN病变进行活检,因为即使存在结节病,该病变的组织病理学检查也将显示脂膜炎、而非肉芽肿。活检部位的选择—应对看上去受累、最容易获取的组织进行活检,这可能包括皮肤病变、皮下结节、可触及的淋巴结、肿大的腮腺、结膜病变、增大的泪腺或某些其他眼部病变。若患者看上去并不存在上述任何部位受累,则下一步选择通常是对X线摄影显示的肿大胸内淋巴结或肺实质进行活检或细针抽吸活检。部分患者有确定存在于肺外部位的非干酪样肉芽肿,但仍需进行支气管镜检查,例如患者存在提示感染的全身症状或具有不典型临床及影像学表现。例如,对于存在空洞性肺部病变的患者,在启动任何免疫抑制治疗前,可能需行支气管镜检查以排除分枝杆菌和真菌感染。同样,对于不典型纵隔淋巴结肿大患者,通常需行纵隔淋巴结取样。对于存在肺实质病变、但无明显纵隔淋巴结肿大或肺外病变(经仔细检查后)的患者,选择经支气管肺活检还是胸腔镜肺活检,取决于对结节病的怀疑程度。因为经支气管肺活检对结节病的检出率高,所以对于强烈怀疑其为结节病的患者(如,HRCT显示支气管血管束串珠样改变的年轻患者),适合选择这种活检方法。相反,对于结节病可能性较小,而更可能为其他诊断且诊断需要较大样本的患者,优选胸腔镜肺活检。支气管镜检查—在纤维支气管镜下进行支气管肺泡灌洗(BAL)、支气管内活检和经支气管活检是诊断结节病的微创传统方法。●BAL–BAL可用作一种辅助方式,通过显示以下结果而支持结节病诊断:CD8细胞数量减少,CD4/CD8比值增高,及活化T细胞、CD4细胞、免疫球蛋白和IgG分泌细胞数量的增加。BAL也用于排除其他诊断,如感染和恶性肿瘤。灌洗液中发现淋巴细胞增多对于结节病的诊断既无特异性、也无敏感性。因此该发现有可能误导诊断。例如,一项研究评估了128例各种原因引起BAL淋巴细胞增多的未经治疗患者。尽管该研究存在局限性,但有几项结果尤其值得关注:对结节病最具特异性的检查是发现以下三联征:CD4/CD8比值>4:1、淋巴细胞百分比≥16%,以及经支气管活检显示非干酪样肉芽肿。这些发现联合起来区分结节病与其他间质性肺疾病的阳性预测值(positive predictive value,PPV)为100%,区分结节病与所有其他疾病的PPV为81%。CD4/CD8比值<1对结节病的阴性预测值达100%。然而,鉴于有以CD8为主的结节病病例报道,因此应谨慎解读该结果。BAL液的中性粒细胞>2%或嗜酸性粒细胞>1%提示结节病并非正确诊断。BAL液中发现D-二聚体也支持结节病的诊断,但这种方法主要是研究工具。一项观察性研究发现,10例结节病患者中有8例的BAL液中有可检测的D-二聚体(定义为每毫升浓缩BAL液中D-二聚体>78ng),而在18例健康对照者中均无此发现。在结节病患者中,黑人患者BAL液中存在D-二聚体的可能性似乎高于白人患者[。●支气管内和经支气管肺活检–支气管内和经支气管肺活检可使患者避免接受外科活检。所有进行纤维支气管镜检查的患者,均应观察气道寻找有无支气管内病变,例如红斑或者结节、颗粒或鹅卵石样外观。约40%的Ⅰ期结节病患者和约70%的Ⅱ期或Ⅲ期结节病患者存在支气管内病变。通常获取4-6块支气管内活检样本,最好选择黏膜发红部位,或者黏膜正常时选择一级和二级气管分叉处。对于结节病,支气管内黏膜活检通常是阳性的,与单纯行经支气管肺活检相比,可能增加诊断性检出率[72]。一项病例系列研究纳入37例结节病患者,支气管内活检的诊断性检出率为24%,比单纯经支气管肺活检的检出率增高了8%。对于根据双侧肺门淋巴结肿大或HRCT显示相符肺实质表现(如,沿支气管血管束串珠样或不规则增厚)而怀疑存在结节病的患者,经支气管肺活检的检出率相对较高(50%-75%)。获取的标本应既用于培养、又用于组织学染色,包括抗酸杆菌和真菌染色。●经支气管针吸活检–经支气管针吸活检(transbronchial needle aspiration,TBNA)可与经支气管肺活检在同一次操作期间采用同一支气管镜进行,以获取肺结节和纵隔淋巴结的细胞学样本或空芯针穿刺活检组织样本。或者,可在超声引导下行TBNA。如前所述,样本应送检进行病理学和微生物学检测。TBNA操作技术及其在结节病诊断中的作用将单独介绍。超声内镜引导下的针吸活检—对于纵隔淋巴结肿大且临床怀疑为结节病的患者,超声内镜引导[通过食管超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)或支气管内超声(endobronchial ultrasound,EBUS)]的胸腔内淋巴结针吸活检的诊断性检出率为80%-90%。选择这些操作中的哪一种,取决于现有专业技术和设备以及CT显示的胸腔内肿大淋巴结的位置。这些技术及其对结节病的诊断性检出率,将单独作更详细的讨论。纵隔和肺的外科活检—如果创伤较小的方法不能明确诊断,可能需要通过纵隔镜进行纵隔淋巴结活检,或者通过胸腔镜或开胸术进行肺活检。在双侧肺门淋巴结肿大以及胸片正常的患者中,有60%经纵隔镜淋巴结活检为阳性。有时,在患者仍处于麻醉状态时,通过冷冻切片检查纵隔淋巴结活检。如果淋巴结未发现肉芽肿,则应行胸腔镜下肺活检或开胸肺活检,但如果淋巴结显示非干酪样肉芽肿,对患者无需进行肺活检。然而,如果肺实质表现对结节病来说不典型,淋巴结活检和肺活检可能均需要。所有活检标本均应进行组织病理分析、针对分枝杆菌和真菌的特殊染色,以及分枝杆菌和真菌培养。组织病理学—结节病的特征性形态学表现是非干酪样肉芽肿。在肺部,最常发现肉芽肿存在于肺泡间隔、支气管壁,以及沿肺动脉和静脉分布。结节病肉芽肿形成之前可能有累及间质组织多于肺泡腔的肺泡炎,且其肺泡炎的特征是炎症细胞积聚(包括单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)。结节病肉芽肿是局灶性、慢性炎症反应,由上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞聚集而形成。肉芽肿中心的成熟上皮样细胞(称为“granuloma follicle”)间常发现多核巨细胞,多核巨细胞细胞质中常有包涵体,如星形小体、舒曼(Schaumann)小体和双折光结晶颗粒(草酸钙和其他钙盐)(。大多数结节病肉芽肿会逐渐消退,之前的炎症很少有遗留表现或没有。可能观察到少量中心区域纤维素样坏死,但大量坏死提示其他疾病或坏死性结节病样肉芽肿病。结节病样组织病理改变还可见于某些肿瘤性疾病患者的淋巴结,如霍奇金病和其他淋巴细胞增生性疾病、生殖细胞睾丸肿瘤、乳腺癌、肾细胞癌、平滑肌肉瘤和卵巢黏液囊腺瘤等等。因此,当患者淋巴结表现为结节病样肉芽肿、但无结节病其他典型特征时,建议需保持谨慎。鉴别诊断—结节病诊断的不可或缺步骤之一是排除其他可能,有几种情况特别难以诊断。例如,当不存在肺外表现、双侧肺门淋巴结肿大或纵隔淋巴结肿大时,诊断可能较为困难。同样地,存在HIV感染、潜在的职业或环境因素暴露史和/或显著的全身症状时,可能更难诊断。显著的全身症状(如,发热、盗汗、体重减轻和/或乏力)可增加对感染或恶性肿瘤的怀疑。对于疑似恶性肿瘤的患者,如淋巴结活检显示非干酪样肉芽肿,则需仔细检查以排除合并恶性肿瘤的可能。除结节病以外的其他肺部肉芽肿性疾病包括:●分枝杆菌感染–结节病和肉芽肿性肺部疾病要与结核和非典型分枝杆菌感染区分。因此,所有活检标本均应进行针对分枝杆菌的特殊染色并尽可能进行培养。●真菌感染–结节病需与真菌感染区分,如组织胞浆菌病、芽生菌病、耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)感染。因此,所有活检样本均应进行针对真菌的特殊染色并尽可能获取BAL液进行培养。在组织胞浆菌病流行区域,还应进行尿、血清和BAL液的抗原检测。●过敏性肺炎–如果遗漏了潜在抗原的暴露史,那么过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP;也称为外源性过敏性肺泡炎)可被误诊为结节病。详细的职业暴露史将有助于排除HP的很多原因。HP肉芽肿通常位于呼吸性或终末细支气管附近,而结节病肉芽肿位于支气管血管结构周围、具有沿淋巴结构分布的特点。与结节病肉芽肿相比,HP肉芽肿更小、没有那么分散,且伴有更严重的肺间质慢性炎症。●尘肺–某些尘肺(特别是慢性铍病)的影像学及病理学表现可与结节病类似。诊断慢性铍病应基于仔细询问职业史,并在必要时进行血铍淋巴细胞增殖试验。●药物诱导的超敏反应–据报道,有多种药物可导致有肉芽肿形成的药物诱导超敏反应,包括:甲氨蝶呤、依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、阿扎胞苷、奥沙利铂、阿莫西林、西罗莫司、氟西汀和膀胱内给药的卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)[92-97]。●肺组织细胞疾病–肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(嗜酸性肉芽肿)和另一种组织细胞增殖性疾病Erdheim-Chester病,可造成上肺野炎症和瘢痕。根据活检结果来区分。染色时朗格汉斯细胞呈S-100和CD1a阳性。Erdheim-Chester病细胞表达组织细胞标志物CD68,但与朗格汉斯细胞组织细胞增多不同,不表达CD1a或S100。●异物肉芽肿–异物肉芽肿(foreign body granulomatosis,FBG)可由吸入或静脉注射异体物质所致。FBG的组织病理学典型表现为血管周围纤维化及聚集的多核巨细胞和肉芽肿。可极化物质可能出现于肉芽肿和巨细胞内,或者出现于细胞外的血管壁中。●血管炎症相关疾病–肉芽肿性多血管炎(Wegener肉芽肿)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Churg-Strauss综合征)和肺淋巴瘤样肉芽肿病,这些疾病与结节病的区分点在于它们的血管中心性特点及伴有血管炎证据。血清抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)检测可能有助于识别系统性血管炎。●支气管中心性肉芽肿病–支气管中心性肉芽肿病的特征为支气管周围和细支气管周围分布的坏死性肉芽肿性炎症。所有病例中约50%伴有哮喘和变应性支气管肺曲霉病。●原发性免疫缺陷–慢性肉芽肿病患者常对感染因子产生肉芽肿反应,但也可出现非感染性肺肉芽肿。普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)患者中可见结节病样病变,有肝脏和肺的肉芽肿浸润,常见不同程度的ACE水平增高。因此,看起来是结节病的患者如出现低丙种球蛋白血症及反复感染,应评估是否为CVID。这些疾病将单独讨论。●免疫重建炎症综合征–开始强效联合抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)后数月如果发生结节病,提示免疫重建可能“触发”既存亚临床结节病再激活或出现。实际上,部分(但非所有)免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory,syndrome,IRIS)相关结节病患者曾有已知的结节病史,其结节病数年前就已静止。疾病程度的初始评估—一旦确诊肺结节病,就需要确定其他器官受累的程度。对于经活检确认单器官结节病且没有证据显示其他诊断的患者,有一个工具可用作组织确认结节病累及其他器官的替代指标。结节病可累及的肺外器官系统将单独介绍。除对肺外结节病进行临床和实验室评估外,新诊断为结节病的所有患者均应进行心电图检查。应根据症状、体征和心电图结果来决定是否进行其他检查,例如24小时Holter监测和超声心动图。这些患者还应进行视力检测、眼压测量法、裂隙灯和眼底检查,以评估有无眼部受累。除评估肺外器官受累外,我们还会进行针对维生素D缺乏症的血清检测,通过测量血清25-羟维生素D(骨化二醇)和1,25-二羟维生素D水平实现。几乎所有结节病患者都存在25-羟维生素D缺乏,但是70%的结节病患者1,25-二羟维生素D水平充足。尚不明确结节病患者25-羟维生素D水平低的原因。由于高钙尿症常见,我们可获取随机尿样检测尿钙和肌酐。对于血清钙升高的患者,可收集24小时尿液以评估尿钙排泄和肌酐清除率。如尿液分析显示存在蛋白,则还应在24小时尿样中检测蛋白量。监测—对于结节病,目前并没有关于行特定检查指征和监测疾病活动度最佳频率的资料。初始症状较严重的患者需要更频繁的随访,对于症状轻微或无症状患者,则可降低评估频率。例如,以泼尼松为起始药物治疗活动性疾病的患者需每4-8周重新评估1次,而无症状患者第1年内可每3-4个月随访1次,之后随访间隔延长(通常一年1次)。结节病常规监测项目还包括评估可导致危及器官或生命的肺外组织受累类型,但是尚未正式评估这种监测的有效性。总体指导及检查项目见附表。任何新发症状和用于治疗活动性疾病的在用药物也会影响随访检查项目。并发症—肺结节病偶尔伴有并发症,例如静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolic disease,VTE)、发生肺曲霉球及肺高压。已有研究报道结节病患者的VTE风险增加。一项人群研究纳入345例新发结节病患者和345例性别、年龄及日历年匹配的对照研究对象,发现在结节病患者中,发生深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的风险增加(分别为:HR 3.04,95%CI 1.47-7.48和HR 4.29,95%CI 1.21-15.23)。对一个大型数据集的分析结果支持上述研究结果,这是IBM Watson Health Explorys的数据集,包含超过2000万例患者,其中超过5.3万例有结节病诊断。校正了性别、年龄和族群后,对于DVT,比值比为3.06(95%CI 2.94-3.18),对于PE,比值比为3.96(95%CI 3.80-4.13)。约2%的结节病患者并发慢性肺曲霉菌病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA),该病最常表现为纤维囊性结节病中的肺曲霉球。肺曲霉球也可能并发于空洞性结节病。肺曲霉球的诊断和治疗将单独介绍。在结节病患者中,肺高压一般是晚期肺纤维化的并发症。肺高压与需要辅助供氧有关,但与肺量计检查结果无关。肺部疾病所致肺纤维化的评估和治疗将单独讨论。学会指南链接—部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。患者教育—UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)总结与推荐●结节病是多系统受累疾病,病因未知,病理特征为受累器官存在非干酪样肉芽肿。●结节病的患病率估计为10-20/100,000人。结节病在黑人中比在白人中更常见。黑人更常表现为急性重度疾病,而白人更常表现为轻度慢性疾病。●结节病通常累及年轻成人。约1/2的病例是在无症状人群中因意外发现X线摄影异常(如双侧肺门淋巴结肿大、网状阴影)而检出其患有结节病。结节病常见的主诉症状包括:咳嗽、呼吸困难、胸痛、眼部病变和/或皮损。●应对疑似结节病的所有患者均进行综合评估,包括病史、体格检查、胸片、肺功能测定(PFTs)、外周血细胞计数、血清生化检查、尿液分析、心电图、眼科检查和结核菌素皮肤试验。作此评估的目的是得到更多数据来支持结节病的诊断,以及评估疾病的严重程度和范围,同时排除其他诊断。●肺部影像学检查在结节病诊断中发挥不可或缺的作用,通常首先拍摄胸片,常在随后进行高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。其他影像学检查,例如18-FDG-PET和其他放射性示踪剂扫描,是否使用取决于各患者的具体情况。结节病“典型”胸片显示双侧肺门淋巴结肿大。然而,该表现可能不存在,或者与肺实质阴影同时存在。●对疑似结节病的所有患者均应进行PFTs,包括肺量计检查、肺容积、肺弥散量和6分钟步行试验(6MWT),以评价是否有呼吸系统损害,以及是否有特征性的限制性损害伴气体交换减少和功能状态下降。●结节病诊断需要具备以下要素:临床和X线摄影表现符合结节病、排除其他可能表现相似的疾病,以及组织病理学检查发现非干酪样肉芽肿。对于表现为无症状性双侧肺门淋巴结肿大或典型Lofgren综合征[发热、结节性红斑(EN)、关节痛和双侧肺门淋巴结肿大]的患者,如果异常表现迅速自发缓解,则无需活检。●对于大多数疑似结节病患者,应行活检。对容易取样的外周病变(如,皮肤病变、可触及的淋巴结、结膜病变等)行活检优于侵入性操作。如果不能发现易于获取的病变,则操作的选择取决于肺实质异常的模式和位置、胸腔内肿大淋巴结的存在情况和位置,还有现下专业技术和设备。●如果超声引导下内镜或纤维支气管镜检查无法实施或不具诊断性,下一步通常需要进行外科纵隔淋巴结活检,随后是通过胸腔镜或开胸进行外科肺活检。●结节病的典型组织病理学异常为非干酪样肉芽肿。肉芽肿性肺病的鉴别诊断包括很多疾病,尤其重要的是排除感染和恶性肿瘤。本文系张永明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组中华结核和呼吸杂志2013年4月第36卷第4期慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,简称慢阻肺)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病,严重影响患者的生命质量,病死率较高,并给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担。我国对7个地区20 245名成年人进行调查,结果显示40岁以上人群中慢阻肺的患病率高达8.2%。据“全球疾病负担研究项目(The Global Burden of Disease Study)”估计,2020年慢阻肺将位居全球死亡原因的第3位。世界银行和世界卫生组织的资料表明,至2020年,慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位。为了规范慢阻肺的诊治,保证医疗质量,提高临床工作水平,从而更有效地减轻患者的病痛,提高生命质量,降低病死率,减轻疾病负担,1997年中华医学会呼吸病学分会曾组织我国有关专家参照国际经验,并结合我国实际情况,制定了“慢性阻塞性肺疾病诊治规范(草案)”。在此基础上,参照2001年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)颁布的第l版“慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略”(global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease),中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组于2002年制定了“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”,并于2007年发布了该指南的修订版。上述文件对提高我国慢阻肺的临床诊治水平以及促进与慢阻肺相关的临床研究工作发挥了重要的指导作用。2007年以来,我国与慢阻肺有关的临床科研工作获得了重大进展,同时,国际学术界对慢阻肺的认识也发生了深刻变化,GOLD在2011年对其技术文件进行了重要修订。为了及时反映国内外的研究进展,更好地指导我国慢阻肺的临床诊治和研究工作,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组组织了对“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)”的修订工作。定义慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,其气流受限多呈进行性发展,与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。慢阻肺可存在多种合并症。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。肺功能检查对确定气流受限有重要意义。在吸入支气管舒张剂后,FEV./FVC<70%表明存在持续气流受限。慢性咳嗽、咳痰常早于气流受限许多年存在,但非所有具有咳嗽、咳痰症状的患者均会发展为慢阻肺,部分患者可仅有持续气流受限改变,而无慢性咳嗽、咳痰症状。慢阻肺与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。通常,慢性支气管炎是指在除外慢性咳嗽的其他已知原因后,患者每年咳嗽、咳痰3个月以上,并连续2年以上者。肺气肿则是指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张,并伴有肺泡壁和细支气管破坏而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎和肺气肿患者的肺功能检查出现持续气流受限时,则能诊断为慢阻肺;如患者仅有“慢性支气管炎”和(或)“肺气肿”,而无持续气流受限,则不能诊断为慢阻肺。虽然支气管哮喘(简称哮喘)与慢阻肺都是慢性气道炎症性疾病,但二者的发病机制不同,临床表现及对治疗的反应性也有明显差别。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性,这是其不同于慢阻肺的一个关键特征。但是,部分哮喘患者随着病程延长,可出现较明显的气道重塑,导致气流受限的可逆性明显减小,临床很难与慢阻肺相鉴别。慢阻肺和哮喘可以发生于同一位患者,且由于二者都是常见病、多发病,这种概率并不低。一些已知病因或具有特征性病理表现的气流受限疾病,如支气管扩张症、肺结核、弥漫性泛细支气管炎和闭塞性细支气管炎等均不属于慢阻肺。二、发病机制慢阻肺的发病机制尚未完全明了,吸入有害颗粒或气体可引起肺内氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎症反应。慢阻肺患者肺内炎症细胞以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和CD;T细胞为主,激活的炎症细胞释放多种炎性介质,包括白三烯B4、IL一8、肿瘤坏死因子-a(TNF一a)等,这些炎性介质能够破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。自主神经系统功能紊乱(如胆碱能神经受体分布异常)等也在慢阻肺的发病中起重要作用。病理学表现慢阻肺特征性的病理学改变存在于气道、肺实质和肺血管。在中央气道,炎症细胞浸润表层上皮,黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加。在外周气道内,慢性炎症反应导致气道壁损伤和修复的过程反复发生。修复过程导致气道壁结构重塑,胶原含量增加及瘢痕组织形成,这些病理改变造成气道狭窄,引起固定性气道阻塞。慢阻肺患者典型的肺实质破坏表现为小叶中央楚肺气肿,涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏。病情较轻时这些破坏常发生于肺的上部区域,但随着病情的发展,可弥漫分布于全肺并破坏毛细血管床。慢阻肺的肺血管改变以血管壁增厚为特征,内膜增厚是最早的结构改变,接着出现平滑肌增加和血管壁炎症细胞浸润。慢阻肺加重时,平滑肌细胞增生肥大、蛋白多糖和胶原的增多进一步使血管壁增厚。慢阻肺晚期继发肺心病时,部分患者可见多发性肺细小动脉原位血栓形成。病理生理学改变在慢阻肺的肺部病理学改变基础上,出现相应的慢阻肺特征性病理生理学改变,包括黏液高分泌、纤毛功能失调、小气道炎症、纤维化及管腔内渗出、气流受限和气体陷闭引起的肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病.以及全身的不良效应。黏液高分泌和纤毛功能失调导致慢性咳嗽和多痰,这些症状可出现在其他症状和病理生理异常发生之前。肺泡附着的破坏使小气道维持开放能力受损,这在气流受限的发生中也有一定作用。随着慢阻肺的进展,外周气道阻塞、肺实质破坏和肺血管异常等降低了肺气体交换能力,产生低氧血症,并可_L}5现高碳酸血症。长期慢性缺氧可导致肺血管广泛收缩和肺动脉高压,常伴有血管内膜增生,某些血管发生纤维化和闭塞,导致肺循环的结构重组。慢阻肺晚期}}{现肺动脉高压,进而产生慢性肺源性心脏病及有心衰竭,提示预后不良。慢阻肺可以导致全身不良效应,包括全身炎症反应和骨骼肌功能不良,并促进或加重合并症的发生等,,全身炎症表现有全身氧化负荷异常增高、循环血液中促炎症细胞因子浓度异常增高及炎症细胞异常活化等,骨骼肌功能不良表现为骨骼肌重量逐渐减轻等。慢阻肺的全身不良效应可使患者的活动能力受限加剧,生命质量下降,预后变差,因此具有重要的临床意义。危险因素引起慢阻肺的危险因素包括个体易感因素和环境因素,两者相互影响。个体因素某些遗传因素可增加慢阻肺发病的危险性,即慢阻肺有遗传易感性。已知的遗传因素为a1-抗胰蛋白酶缺乏,重度a1-抗胰蛋白酶缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关,迄今我国尚未见a1-抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。哮喘和气道高反应性是慢阻肺的危险因素,气道高反应性可能与机体某些基因和环境因素有关。(二)环境因素1.吸烟:吸烟是慢阻肺最重要的环境发病因素。吸烟者的肺功能异常率较高,FEV.年下降率较快,吸烟者死于慢阻肺的人数多于非吸烟者。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响胎儿肺脏的生长及其在子宫内的发育,并对胎儿的免疫系统功能有一定影响。2.空气污染:化学气体(氯、氧化氮和二氧化硫等)对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用。空气中的烟尘或二氧化硫明显增加时,慢阻肺急性发作显著增多。其他粉尘也刺激支气管黏膜,使气道清除功能遭受损害,为细菌入侵创造条件。大气中直径2.5—10“m的颗粒物,即PM(particulate matter)2.5和PMl0可能与慢阻肺的发生有一定关系。3.职业性粉尘和化学物质:当职业性粉尘(二氧化硅、煤尘、棉尘和蔗尘等)及化学物质(烟雾、过敏原、下业废气和室内空气污染等)的浓度过大或接触时间过久,均可导致慢阻肺的发生。接触某些特殊物质、刺激性物质、有机粉尘及过敏原也可使气道反应性增加。4.生物燃料烟雾:生物燃料是指柴草、木头、木炭、庄稼杆和动物粪便等,其烟雾的主要有害成分包括碳氧化物、氮氧化物、硫氧化物和未燃烧完全的碳氢化合物颗粒与多环有机化合物等。使用生物燃料烹饪时产生的大量烟雾可能是不吸烟妇女发生慢阻肺的重要原因。生物燃料所产生的室内空气污染与吸烟具有协同作用。5.感染:呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的另一个重要因素,病毒和(或)细菌感染是慢阻肺急性加重的常见原因。儿童期重度下呼吸道感染与成年时肺功能降低及呼吸系统症状的发生有关。6.社会经济地位:慢阻肺的发病与患者的社会经济地位相关,室内外空气污染程度不同、营养状况等与社会经济地位的差异也许有一定内在联系;低体重指数也与慢阻肺的发病有关,体重指数越低,慢阻肺的患病率越高。吸烟和体重指数对慢阻肺存在交互作用。六、临床表现1.症状:慢阻肺的特征性症状是慢性和进行性加重的呼吸困难,咳嗽和咳痰。慢性咳嗽和咳痰常先于气流受限多年而存在.然而有些患者也可以无慢性咳嗽和咳痰的症状。常见症状:(1)呼吸困难:这是慢阻肺最重要的症状,也是患者体能丧失和焦虑不安的主要原因。患者常描述为气短、气喘和呼吸费力等。早期仅在劳力时m现,之后逐渐加重,以致13常活动甚至休息时也感到气短;(2)慢性咳嗽:通常为首发症状,初起咳嗽呈间歇性,早晨较重,以后早晚或整13均有咳嗽,但夜间咳嗽并不显著,少数病例咳嗽不伴有咳痰,也有少数病例虽有明显气流受限但无咳嗽症状;(3)咳痰:咳嗽后通常咳少量黏液性痰,部分患者在清晨较多,合并感染时痰量增多,常有脓性痰;(4)喘息和胸闷:这不是慢阻肺的特异性症状,部分患者特别是重症患者有明显的喘息,听诊有广泛的吸气相或呼气相哮鸣音,胸部紧闷感常于劳力后发生,与呼吸费力和肋间肌收缩有关。临床上如果听诊未闻及哮鸣音,并不能排除慢阻肺的诊断,也不能由于存在上述症状而确定哮喘的诊断;(5)其他症状:在慢阻肺的临床过程中,特别是程度较重的患者可能会发生全身性症状,如体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和(或)焦虑等,长时间的剧烈咳嗽可导致咳嗽性晕厥,合并感染时可咯血痰。2.病史:(1)危险因素:吸烟史、职业性或环境有害物质接触史;(2)既往史:包括哮喘史、过敏史、儿童时期呼吸道感染及其他呼吸系统疾病;(3)家族史:慢阻肺有家族聚集倾向;(4)发病年龄和好发季节:多于中年以后发病,症状好发于秋冬寒冷季节,常有反复呼吸道感染及急性加重史,随着病情进展,急性加重愈渐频繁;(5)合并症:心脏病、骨质疏松、骨骼肌肉疾病和肺癌等;(6)慢阻肺对患者生命质量的影响:多为活动能力受限、劳动力丧失、抑郁和焦虑等;(7)慢性肺源性心脏病史:慢阻肺后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症,可合并慢性肺源性心脏病和右心衰竭。3.体征:慢阻肺的早期体征可不明显,随着疾病进展,常出现以下体征:(1)视诊及触诊:胸廓形态异常,如胸部过度膨胀、前后径增大、剑突下胸骨下角(腹上角)增宽和腹部膨凸等,常见呼吸变浅、频率增快、辅助呼吸肌(如斜角肌和胸锁乳突肌)参加呼吸运动,重症患者可见胸腹矛盾运动,患者不时用缩唇呼吸以增加呼出气量,呼吸困难加重时常采取前倾坐位,低氧血症患者可出现黏膜和皮肤发绀,伴有右心衰竭的患者可见下肢水肿和肝脏增大;(2)叩诊:肺过度充气可使心浊音界缩小,肺肝界降低,肺叩诊可呈过度清音;(3)听诊:双肺呼吸音可减低,呼气延长,可闻及干性啰音,双肺底或其他肺野可闻及湿哕音,心音遥远,剑突部心音较清晰响亮。七、实验室检查及其他监测指标1.肺功能检查:肺功能检查是判断气流受限的重复性较好的客观指标,对慢阻肺的诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应等均有重要意义。气流受限是以FEV.和FEV。/FVC降低来确定的。FEV。/FVC是慢阻肺的一项敏感指标,可检出轻度气流受限。FEV.占预计值%是评价中、重度气流受限的良好指标,因其变异性小,易于操作,应作为慢阻肺的肺功能检查基本项目。患者吸人支气管舒张剂后的FEV,/FVC<70%,可以确定为持续存在气流受限。目前已经认识到,正常情况下随着年龄的增长,肺容积和气流可能受到影响,应用FEV,/FVC<70%这个固定比值可能导致某些健康老年人被诊断为轻度慢阻肺,也会对<45岁的成年人造成慢阻肺的诊断不足。因此,目前很难科学地确定用哪项标准诊断慢阻肺更合适。应用固定比值造成个别患者产生慢阻肺的误诊和诊断过度,其风险有限。因为肺功能仅仅是确立慢阻肺临床诊断的一项参数,其他参数包括症状和危险因素。气流受限可导致肺过度充气,使肺总量、功能残气量和残气容积增高,肺活量减低。肺总量增加不及残气容积增加的程度大,故残气容积与肺总量之比增高。肺泡间隔破坏及肺毛细血管床丧失可使弥散功能受损,D。CO降低,D。CO与肺泡通气量之比较单纯D.c0更敏感。深吸气量是潮气量与补吸气量之和,深吸气量与肺总量之比是反映肺过度膨胀的指标,在反映慢阻肺呼吸困难程度甚至预测慢阻肺生存率方面具有意义。支气管舒张试验作为辅助检查,不论是用支气管舒张剂还是口服糖皮质激素(简称激素)进行支气管舒张试验,患·257者在不同的时间进行支气管舒张试验,其结果可能并不相同。因此,支气管舒张试验不能预测疾病的进展,也不能可靠预测患者对治疗的反应。目前气流受限的可逆程度没有作为慢阻肺的诊断条件,也未用于哮喘和慢阻肺的鉴别诊断。2.胸部x线检查:x线检查对确定肺部并发症及与其他疾病(如肺间质纤维化、肺结核等)鉴别具有重要意义。慢阻肺早期x线胸片可无明显变化,以后出现肺纹理增多和紊乱等非特征性改变;主要x线征象为肺过度充气:肺容积增大,胸腔前后径增长,肋骨走向变平,肺野透亮度增高,横膈位置低平,心脏悬垂狭长,肺门血管纹理呈残根状,肺野外周血管纹理纤细稀少等,有时可见肺大疱形成。并发肺动脉高压和肺源性心脏病时,除右心增大的x线特征外,还可有肺动脉圆锥膨隆,肺门血管影扩大及右下肺动脉增宽等。3.胸部CT检查:CT检查一般不作为常规检查。但是在鉴别诊断时,CT检查有益,高分辨率CT对辨别小叶中心,型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量,有很高的敏感性和特异性,对预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果有一定价值。4.脉搏氧饱和度(SpO2)监测和血气分析:慢阻肺稳定期患者如果FEV.占预计值%<40%,或临床症状提示有呼吸衰竭或右侧心力衰竭时应监测SpO2:。如果SpO2:<92%,应该进行血气分析检查。呼吸衰竭的血气分析诊断标准为海平面呼吸空气时PaO2<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),伴或不伴有PaCO2>50 mm Hg。5.其他实验室检查:低氧血症(PaO2,<55 mm Hg)时廊红蛋白和红细胞可以增高,血细胞比容>0.55可诊断为红细胞增多症,有些患者表现为贫血。患者合并感染时,痰涂片中可见大量中性白细胞,痰培养可检出各种病原菌。八、诊断与鉴别诊断1.全面采集病史进行评估:诊断慢阻肺时,首先应全面采集病史,包括症状、接触史、既往史和系统回顾。症状包括慢性咳嗽、咳痰和气短。既往史和系统回顾应注意:童年时期有无哮喘、变态反应性疾病、感染及其他呼吸道疾病(如肺结核),慢阻肺和呼吸系统疾病家族史,慢阻肺急性加重和住院治疗病史,有相同危险因素(吸烟)的其他疾病(如心脏、外周血管和神经系统疾病),不能解释的体重下降,其他非特异性症状(喘息、胸闷、胸痛和晨起头痛),还要注意吸烟史(以包年计算)及职业、环境有害物质接触史等。2.诊断:慢阻肺的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料,综合分析确定。任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰,且有暴露于危险因素病史的患者,临床上需要考虑慢阻肺的诊断。诊断慢阻肺需要进行肺功能检查,吸人支气管舒张剂后FEV./FVC<70%即明确存在持续的气流受限,除外其他疾病后可确诊为慢阻肺。因此,持续存在的气流受限是诊断慢阻肺的必备条件。肺功能检查是诊断慢阻肺的金标准。凡具有吸烟史和(或)环境职业污染及生物燃料接触史,临床上有呼吸困难或咳嗽、咳痰病史者,均应进行肺功能检查。慢阻肺患者早期轻度气流受限时可有或无临床症状。胸部x线检查有助于确定肺过度充气的程度及与其他肺部疾病鉴别。3.鉴别诊断:慢阻肺应与哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等相鉴别(表1),尤其要注意与哮喘进行鉴别。慢阻肺多于中年后起病,而哮喘则多在儿童或青少年期起病;慢阻肺症状缓慢进展,逐渐加重,而哮喘则症状起伏较大;慢阻肺多有长期吸烟史和(或)有害气体和颗粒接触史,而哮喘常伴有过敏体质、过敏性鼻炎和(或)湿疹等,部分患者有哮喘家族史。然而,应用目前的影像学和生理测定技术对某些慢性哮喘与慢阻肺患者进行明确的鉴别诊断是不可能的,这两种疾病可同时在少数患者中重叠存在,应个体化应用抗炎药物和其他各种治疗方法。其余可能潜在的疾病,通常容易与慢阻肺相鉴别。九、慢阻肺的评估慢阻肺评估是根据患者的临床症状、急性加重风险、肺功能异常的严重程度及并发症情况进行综合评估,其目的是确定疾病的严重程度,包括气流受限的严重程度,患者的健康状况和未来急性加重的风险程度,最终目的是指导治疗。I.症状评估:采用改良版英国医学研究委员会呼吸问卷(breathlessness measurement using the modified British Medical Reseach Council,mMRC)对呼吸困难严重程度进行评估(表2),或采用慢阻肺患者自我评估测试(COPD assessment test,CAT)问卷进行评估(表3)。2.肺功能评估:应用气流受限的程度进行肺功能评估,即以FEV。占预计值%为分级标准。慢阻肺患者气流受限的肺功能分级分为4级(表4)。3.急性加重风险评估:上一年发生≥2次急性加重史者,或上一年因急性加重住院1次,预示以后频繁发生急性加重的风险大。4.慢阻肺的综合评估:临床医生要了解慢阻肺病情对患者的影响,应综合症状评估、肺功能分级和急性加重的风险,综合评估(图1,表5)的目的是改善慢阻肺的疾病管理。目前临床上采用mMRC分级或CAT评分作为症状评估方法,mMRC分级I>2级或CAT评分≥10分表明症状较重,通常没有必要同时使用2种评估方法。临床上评估慢阻肺急性加重风险也有2种方法:(1)常用的是应用气流受限分级的肺功能评估法,气流受限分级Ⅲ级或Ⅳ级表明具有高风险;(2)根据患者急性加重的病史进行判断,在过去1年中急性加重次数i>2次或上一年因急性加重住院≥1次,表明具有高风险。当肺功能评估得出的风险分类与急性加重史获得的结果不一致时,应以评估得到的风险最高结果为准,即就高不就低。慢阻肺的病程可分为:(1)急性加重期:患者呼吸道症状超过日常变异范围的持续恶化,并需改变药物治疗方案,在疾病过程中,患者常有短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重,痰量增多,脓性或黏液脓性痰,可伴有发热等炎症明显加重的表现;(2)稳定期:患者的咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微,病情基本恢复到急性加重前的状态。十、慢阻肺稳定期的管理管理目标:(1)减轻当前症状:包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况;(2)降低未来风险:包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重及减少病死率。教育与管理通过教育与管理可以提高患者和有关人员对慢阻肺的认识及自身处理疾病的能力,更好地配合管理,加强预防措施,减少反复加重,维持病情稳定,提高生命质量。主要内容包括:(1)教育与督促患者戒烟;(2)使患者了解慢阻肺的病理生理与临床基础知识;(3)掌握一般和某些特殊的治疗方法;(4)学会自我控制病情的技巧,如腹式呼吸及缩唇呼吸锻炼等;(5)了解赴医院就诊的时机;(6)社区医生定期随访管理。控制职业性或环境污染避免或防止吸人粉尘、烟雾及有害气体。药物治疗药物治疗用于预防和控制症状,减少急性加重的频率和严重程度,提高运动耐力和生命质量。根据疾病的严重程度,逐步增加治疗,如没有出现明显的药物不良反应或病情恶化,则应在同一水平维持长期的规律治疗。根据患者对治疗的反应及时调整治疗方案。1. 支气管舒张剂:支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限,是控制慢阻肺症状的主要治疗措施。短期按需应用可缓解症状,长期规则应用可预防和减轻症状,增加运动耐力,但不能使所有患者的FEV.得到改善。与口服药物相比,吸人剂的不良反应小,因此多首选吸入治疗。主要的支气管舒张剂有一受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类,根据药物作用及患者的治疗反应选用。定期使用短效支气管舒张剂价格较为低廉,但不如长效制剂使用方便。联合应用不同作用机制与作用时间的药物可以增强支气管舒张作用,减少不良反应。联合应用32-受体激动剂、抗胆碱药物和(或)茶碱,可以进一步改善患者的肺功能与健康状况。受体激动剂:主要有沙丁胺醇和特布他林等,为短效定量雾化吸入剂,数分钟内起效,15—30 min达到峰值,疗效持续4~5 h,每次剂量100~200 ug(每喷100 ug),24 h内不超过8~12喷。主要用于缓解症状,按需使用。福莫特罗(formoter01)为长效定量吸人剂,作用持续12 h以上,较短效32-受体激动剂更有效且使用方便,吸入福莫特罗后1—3 min起效,常用剂量为4.5—9 ug,每13 2次。茚达特罗(indacater01)是一种新型长效32-受体激动剂,2012年7月已在我国批准上市,该药起效快,支气管舒张作用长达24 h,每日1次吸人150或300斗g可以明显改善肺功能和呼吸困难症状,提高生命质量,减少慢阻肺急性加重。抗胆碱药:主要品种有异丙托溴铵(ipratropium)气雾剂,可阻断M胆碱受体,定量吸人时开始作用时间较沙丁胺醇等短效32-受体激动剂慢,但其持续时间长,30~90 min达最大效果,可维持6~8 h,使用剂量为40~80斗g(每喷20斗g),每日3~4次,该药不良反应小,长期吸人可改善慢阻肺患者的健康状况。噻托溴铵(tiotropium)是长效抗胆碱药,可以选择性作用于M,和M.受体,作用长达24 h以上,吸人剂量为18斗g,每日1次,长期使用可增加深吸气量,减低呼气末肺容积,进而改善呼吸困难,提高运动耐力和生命质量,也可减少急性加重频率。茶碱类药物:可解除气道平滑肌痉挛,在治疗慢阻肺中应用广泛。该药还有改善心搏出量、舒张全身和肺血管、增加水盐排出、兴奋中枢神经系统、改善呼吸肌功能及某些抗炎作用。但总的来看,在一般治疗剂量的血浓度下,茶碱的其他多方面作用不很突出。缓释型或控释型茶碱每日口服1~2次可以达到稳定的血浆浓度,对治疗慢阻肺有一定效果。监测茶碱的血浓度对估计疗效和不良反应有一定意义,血液中茶碱浓度>5 mg/L即有治疗作用;>15 mg/L时不良反应明显增加。吸烟、饮酒、服用抗惊厥药和利福平等可引起肝脏酶受损并缩短茶碱半衰期,老年人、持续发热、心力衰竭和肝功能损害较重者,以及同时应用西咪替丁、大环内酯类药物(红霉素等)、氟喹诺酮类药物(环丙沙星等)和口服避孕药等均可增加茶碱的血浓度。2.激素:慢阻肺稳定期长期应用吸入激素治疗并不能阻止其FEV.的降低趋势。长期规律的吸人激素适用于FEV。占预计值%<50%(Ⅲ级和Ⅳ级)且有临床症状及反复加重的慢阻肺患者。吸人激素和32-受体激动剂联合应用较分别单用的效果好,目前已有氟地卡松/沙美特罗、布地奈钞福莫特罗两种联合制剂。FEV。占预计值%<60%的患者规律吸入激素和长效受体激动剂联合制剂,能改善症状和肺功能,提高生命质量,减少急性加重频率。不推荐对慢阻肺患者采用长期口服激素及单一吸入激素治疗。3.磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂:PDE-4抑制剂的主要作用是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症。该类药物中罗氟司特(roflumilast)已在某些国家被批准使用,每日1次口服罗氟司特虽无直接舒张支气管的作用,但能够改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV.。对于存在慢性支气管炎、重度至极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者,罗氟司特可使需用激素治疗的中重度急性加重发生率下降约15%一20%。罗氟司特联合长效支气管舒张剂可改善肺功能,但对患者相关预后,尤其是在急性加重方面的作用还存在争议。目前尚未见关于罗氟司特和吸人激素的对照或联合治疗研究。不良反应:最常见的有恶心、食欲下降、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛,发生在治疗早期,可能具有可逆性,并随着治疗时间的延长而消失。对照研究结果显示,在罗氟司特治疗期间出现不明原因的体重下降(平均2 kg),因此建议在治疗期间监测体重,低体重患者避免使用。对有抑郁症状的患者也应谨慎使用。罗氟司特与茶碱不应同时应用。4.其他药物:(1)祛痰药(黏液溶解剂):慢阻肺患者的气道内产生大量黏液分泌物,可促使其继发感染,并影响气道通畅,应用祛痰药似有利于气道引流通畅,改善通气功能,但其效果并不确切,仅对少数有黏痰的患者有效。常用药物有盐酸氨溴索(ambrox01)、乙酰半胱氨酸等;(2)抗氧化剂:慢阻肺患者的气道炎症导致氧化负荷加重,促使其病理生理变化。应用抗氧化剂(N.乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等)可降低疾病反复加重的频率;(3)免疫调节剂:该类药物对降低慢阻肺急性加重的严重程度可能具有一定作用,但尚未得到确证,不推荐作为常规使用;(4)疫苗:流行性感冒(流感)疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗,应根据每年预测的流感病毒种类制备,该疫苗可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率,可每年接种1次(秋季)或2次(秋、冬季)。肺炎球菌疫苗含有23种肺炎球菌荚膜多糖,虽已用于慢阻肺患者,但尚缺乏有力的临床观察资料;(5)中医治疗:对慢阻肺患者也应根据辨证施治的中医治疗原则,某些中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用,值得深入研究。(四)氧疗长期氧疗的目的是使患者在海平面水平静息状态下达到PaO2:t>60 mm Hg和(或)使SaO2:升至90%,这样才可维持重要器官的功能,保证周围组织的氧气供应。慢阻肺稳定期患者进行长期家庭氧疗,可以提高有慢性呼吸衰竭患者的生存率,对血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态都会产生有益的影响。长期家庭氧疗应在极重度慢阻肺患者中应用,具体指征:(1)PaO2,≤55 mm Hg或SaO2,≤88%,有或无高碳酸血症;(2)PaO2,为55~60 mm Hg或SaO2,<89%,并有肺动脉高压、心力衰竭水肿或红细胞增多症(血细胞比容>0.55)。长期家庭氧疗一般是经鼻导管吸入氧气,流量1.0—2.0 L/min,每Lt吸氧持续时间>15 h。(五)通气支持无创通气已广泛用于极重度慢阻肺稳定期患者。无创通气联合长期氧疗对某些患者,尤其是在日间有明显高碳酸血症的患者或许有一定益处。无创通气可以改善生存率但不能改善生命质量。慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者,应用持续正压通气在改善生存率和住院率方面有明确益处。(六)康复治疗康复治疗对进行性气流受限、严重呼吸困难而很少活动的慢阻肺患者,可以改善其活动能力,提高生命质量,这是慢阻肺患者一项重要的治疗措施。康复治疗包括呼吸生理治疗、肌肉训练、营养支持、精神治疗和教育等多方面措施。呼吸生理治疗包括帮助患者咳嗽,用力呼气以促进分泌物清除;使患者放松,进行缩唇呼吸及避免快速浅表呼吸,以帮助患者克服急性呼吸困难等措施。肌肉训练有全身性运动和呼吸肌锻炼,前者包括步行、登楼梯、踏车等,后者有腹式呼吸锻炼等。营养支持的要求应达到理想体重,同时避免摄入高碳水化合物和高热量饮食,以免产生过多二氧化碳。(七)外科治疗1.肺大疱切除术:该手术对有指征的患者可减轻呼吸困难程度和改善肺功能,因此,术前胸部CT检查、动脉血气分析及全面评价呼吸功能对决定是否手术非常重要。2.肺减容术:该手术通过切除部分肺组织,减少肺过度充气,改善呼吸肌做功,可以提高患者的运动能力和健康状况,但不能延长寿命,主要适用于上叶明显非均质肺气肿,康复训练后运动能力无改善的部分患者,但其费用较高,属于试验性、姑息性外科手术的一种,不建议广泛应用。3.支气管镜肺减容术:对于重度气流受限(FEV.占预计值%为15%~45%)、胸部CT示不均匀肺气肿及过度通气(肺总量>100%且残气容积占预计值%>150%)的慢阻肺患者,该手术可轻微改善肺功能、活动耐量和症状,但术后慢阻肺急性加重、肺炎和咯血情况相对较多,尚需要更多的数据来明确适应证。4.肺移植术:该手术对适宜的慢阻肺晚期患者,可以改善肺功能和生命质量,但手术难度和费用较高,难以推广应用。总之,慢阻肺稳定期的处理原则根据病情的严重程度不同,选择的治疗方法也有所不同。十一、慢阻肺急性加重的管理慢阻肺急性加重是指患者以呼吸道症状加重为特征的临床事件,其症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案改变。慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病病程的重要组成部分,因为急性加重可降低患者的生命质量,使症状加重、肺功能恶化,数周才能恢复,加快患者肺功能下降速率,特别是与住院患者的病死率增加相关,加重社会经济负担。慢阻肺急性加重的原因慢阻肺急性加重可由多种原因所致,最常见的有气管、支气管感染,主要为病毒、细菌感染。部分病例急性加重的原因难以确定,一些患者表现出急性加重的易感性,每年急性加重I>2次,被定义为频繁急性加重。环境、理化因素改变,稳定期治疗不规范等均可导致急性加重。肺炎、充血性心力衰竭、心律失常、气胸、胸腔积液和肺血栓栓塞症等的症状酷似慢阻肺急性发作,需要仔细加以鉴别。慢阻肺急性加重的诊断和严重程度评价慢阻肺急性加重的诊断主要依靠患者急性起病的临床过程,其特征是呼吸系统症状恶化超出日间的变异,并由此需要改变其药物治疗。主要表现有气促加重,常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和(或)黏度改变及发热等,也可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意识不清等症状。当患者出现运动耐力下降、发热和(或)胸部影像学异常时也可能为慢阻肺急性加重的征兆。气促加重,咳嗽、痰量增多及出现脓性痰常提示有细菌感染。慢阻肺急性加重的评价基于患者的病史、反映严重程度的体征及实验室检查。病史包括慢阻肺气流受限的严重程度、症状加重或出现新症状的时间、既往急性加重次数(总数/住院次数)、合并症、目前治疗方法和既往机械通气使用情况。与急性加重前的病史、症状、体征、肺功能测定、动脉血气检测结果和其他实验室检查指标进行对比,对判断慢阻肺急性加重及其严重程度评估甚为重要。对于严重慢阻肺患者,意识变化是病情恶化和危重的指标,一旦出现需及时送医院救治。是否出现辅助呼吸肌参与呼吸运动,胸腹矛盾呼吸、发绀、外周水肿、右心衰竭和血流动力学不稳定等征象,也有助于判定慢阻肺急性加重的严重程度。肺功能测定:急性加重期间不推荐进行肺功能检查,因为患者无法配合且检查结果不够准确。动脉血气分析:静息状态下在海平面呼吸空气条件下,PaO2,<60 mm Hg和(或)PaCO2,>50 mm Hg,提示有呼吸衰竭。如PaO2,<50 mm Hg,PaCO2,>70 mm Hg,pH值<7.30提示病情严重,需进行严密监护或入住ICU行无创或有创机械通气治疗。胸部影像学和心电图检查:胸部x线检查有助于鉴别慢阻肺急性加重与其他具有类似症状的疾病,心电图对诊断心律失常、心肌缺血和右心室肥厚有所帮助。增强cT肺动脉血管成像对诊断肺栓塞有重要价值,血浆D-二聚体阴性有助于排除低危患者的急性肺动脉栓塞,同位素通气灌注扫描对发现段以下肺动脉栓塞有一定诊断价值。低血压或高流量吸氧后SaO2:不能升至60 mm Hg以上则提示可能存在肺栓塞,如果临床上高度怀疑慢阻肺急性加重合并肺栓塞而检查条件受限时,则应同时处理慢阻肺急性加重和肺栓塞。其他实验室检查:血红细胞计数及血细胞比容有助于了解有无红细胞增多症或贫血、出血。部分患者血白细胞计数增高及中性粒细胞核左移可为气道感染提供佐证,但通常慢阻肺急性加重患者白细胞计数并无明显改变。当慢阻肺患者症状加重、有脓性痰时,应给予抗生素治疗,若患者对初始抗生素治疗反应不佳,则应进行痰培养及细菌药物敏感性试验。降钙素原Ⅲ是细菌感染的特异性标志物,可能有助于决定是否使用抗生素。此外,血液生化检查有助于确定引起慢阻肺急性加重的其他因素,如电解质紊乱(低钠、低钾和低氯血症等)、糖尿病危象或营养不良等,也可发现合并存在的代谢性酸碱失衡。治疗慢阻肺急性加重的治疗目标为最小化本次急性加重的影响,预防再次急性加重的发生。根据慢阻肺急性加重和(或)伴随疾病的严重程度,患者可以院外治疗或住院治疗,多数患者可以使用支气管舒张剂、激素和抗生素在院外治疗。慢阻肺急性加重可以预防,减少急性加重及住院次数的措施有戒烟,接种流感和肺炎疫苗,掌握吸人装置用法等与治疗有关的知识,吸人长效支气管舒张剂或联合应用吸人激素,使用PDE-4抑制剂。1. 院外治疗:慢阻肺急性加重早期、病情较轻的患者可以在院外治疗,但需注意病情变化,及时决定送医院治疗的时机。院外治疗包括适当增加以往所用支气管舒张剂的剂量及频度,单一吸人短效受体激动剂或联合应用吸入短效受体激动剂和短效抗胆碱药物。对较严重的病例可给予较大剂量雾化治疗数日,如沙丁胺醇2500斗g、异丙托溴铵500峭,或沙丁胺醇1000斗g加用异丙托溴铵250—500斗g雾化吸人,每日2~4次。急性加重患者全身使用激素和抗生素对治疗有益,可促进病情缓解,缩短康复时间,改善肺功能和动脉血气。症状较重及有频繁急性加重史的患者除使用支气管舒张剂外,还可考虑VI服激素,泼尼松龙每日30~40 mg,连用10~14 d,也可用激素联合SABA雾化吸人治疗。慢阻肺症状加重,特别是有脓性痰液时应积极给予抗生素治疗。抗生素的选择应依据患者急性加重的严重程度及常见的致病菌,结合患者所在地区致病菌及耐药菌的流行情况,选择敏感的抗生素,疗程为5~10 d。2. 住院治疗:病情严重的慢阻肺急性加重患者需要住院治疗,到医院就医或住院治疗的指征:(1)症状明显加重,如突然出现静息状况下呼吸困难;(2)重度慢阻肺;(3)出现新的体征或原有体征加重(如发绀、意识改变和外周水肿);(4)有严重的伴随疾病(如心力衰竭或新近发生的心律失常);(5)初始治疗方案失败;(6)高龄;(7)诊断不明确;(8)院外治疗无效或条件欠佳。慢阻肺急性加重患者收入ICU的指征:(1)严重呼吸困难且对初始治疗反应不佳;(2)意识障碍(如嗜睡、昏迷等);(3)经氧疗和无创机械通气低氧血症(PaO2:<50 mm Hg)仍持续或呈进行性恶化,和(或)高碳酸血症(PaC02>70 mill Hg)无缓解甚至恶化,和(或)严重呼吸性酸中毒(pH值<7.30)无缓解,甚至恶化。主要治疗原则:根据患者的临床症状、体征、血气分析和胸部影像学等指标评估病情的严重程度,采取相应的治疗措施。氧疗:氧疗是治疗慢阻肺急性加重期住院患者的一个重要部分,氧流量调节以改善患者的低氧血症、保证88%一92%氧饱和度为目标,氧疗30~60 rain后应进行动脉血气分析,以确定氧合满意而无二氧化碳潴留或酸中毒,Venturi面罩(高流量装置)较鼻导管提供的氧流量更准确,但患者难以耐受。抗菌药物:虽然导致急性加重的病原体可能是病毒或细菌,但急性加重期是否应用抗菌药物仍存在争议。目前推荐抗菌药物治疗的指征:(1)呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰是3个必要症状;(2)脓性痰在内的2个必要症状;(3)需要有创或无创机械通气治疗。临床上应用何种类型的抗菌药物要根据当地细菌耐药情况选择,对于反复发生急性加重、严重气流受限和(或)需要机械通气的患者应进行痰培养,因为此时可能存在革兰阴性杆菌(如假单孢菌属或其他耐药菌株)感染并出现抗菌药物耐药。住院的慢阻肺急性加重患者在病原学检查时,痰培养或气管吸取物(机械通气患者)可以替代支气管镜用于评价细菌负荷和潜在的致病微生物。药物治疗途径(口服或静脉给药)取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学特点,最好给予口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗菌药物的推荐治疗疗程为5—10 d。临床上选择抗生素要考虑有无铜绿假单胞菌感染的危险因素:(1)近期住院史;(2)经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史;(3)病情严重(FEV.占预计值%<30%);(4)应用口服类固醇激素(近2周服用泼尼松>10 mg/d)。初始抗菌治疗的建议:(1)对无铜绿假单胞菌危险因素者,主要依据急性加重严重程度、当地耐药状况、费用和潜在的依从性选择药物,病情较轻者推荐使用青霉素、阿莫西林加或不加用克拉维酸、大环内酯类、氟喹诺酮类、第1代或第2代头孢菌素类抗生素,一般可口服给药,病情较重者可用B-内酰胺类/酶抑制剂、第2代头孢菌素类、氟喹诺酮类和第3代头孢菌素类;(2)有铜绿假单胞菌危险因素者如能口服,则可选用环丙沙星,需要静脉用药时可选择环丙沙星、抗铜绿假单胞菌的B一内酰胺类,不加或加用酶抑制剂,同时可加用氨基糖苷类药物;(3)应根据患者病情的严重程度和临床状况是否稳定选择使用口服或静脉用药,静脉用药3 d以上,如病情稳定可以改为口服。支气管舒张剂:短效支气管舒张剂雾化吸入治疗较适用于慢阻肺急性加重期的治疗,对于病情较严重者可考虑静脉滴注茶碱类药物,由于茶碱类药物的血药浓度个体差异较大,治疗窗较窄,监测血清茶碱浓度对评估疗效和避免发生不良反应都有一定意义。由于受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物的作用机制及药代动力学特点不同,且分别作用于不同级别的气道,所以联合用药的支气管舒张作用更强。激素:住院的慢阻肺急性加重患者宜在应用支气管舒张剂基础上,口服或静脉滴注激素,激素剂量要权衡疗效及安全性,建议口服泼尼松30—40 mg/d,连续用10—14 d后停药,对个别患者视情况逐渐减量停药;也可以静脉给予甲泼尼龙40 mg,每日1次,3~5 d后改为口服。辅助治疗:在监测出入量和血电解质的情况下适当补充液体和电解质,注意维持液体和电解质平衡,注意补充营养,对不能进食者需经胃肠补充要素饮食或给予静脉高营养;对卧床、红细胞增多症或脱水的患者,无论是否有血栓栓塞性疾病史,均需考虑使用肝素或低分子肝素抗凝治疗。此外,还应注意痰液引流,积极排痰治疗(如刺激咳嗽、叩击胸部、体位引流和湿化气道等),识别及治疗合并症(如冠心病、糖尿病和高血压等)及其并发症(如休克、弥漫性血管内凝血和上消化道出血等)。机械通气:可通过无创或有创方式实施机械通气,无论何种方式都只是生命支持的一种手段,在此条件下,通过药物治疗消除慢阻肺急性加重的原因,使急性呼吸衰竭得到逆转。进行机械通气的患者应有动脉血气监测。(1)无创通气:根据病情需要可首选此方法,慢阻肺急性加重期患者应用无创通气可降低PaCO2:,降低呼吸频率、呼吸困难程度,减少呼吸机相关肺炎等并发症和住院时间,更重要的是降低病死率和插管率。使用无创通气要掌握合理的操作方法,提高患者的依从性,避免漏气,通气压力应从低水平开始逐渐升至适当水平,还应采取其他有利于降低PaCO2:的方法,提高无创通气效果,具体应用指征见表7。(2)有创通气:在积极的药物和无创通气治疗后,患者的呼吸衰竭仍进行性恶化,出现危及生命的酸碱失衡和(或)意识改变时,宜用有创机械通气治疗,待病情好转后,可根据情况采用无创通气进行序贯治疗,具体应用指征见表8。在决定终末期慢阻肺患者是否使用机械通气时,还需充分考虑到病情好转的可能性,患者本人及家属的意愿,以及强化治疗条件是否许可。使用最广泛的3种通气模式包括同步间歇指令通气(SIMV)、压力支持通气(PSV)和SIMV与PSV联合模式。由于慢阻肺患者广泛存在内源性呼气末正压,导致吸气功耗增加和人机不协调,因此,可常规加用适度的外源性呼气末正压,压力约为内源性呼气末正压的70%~80%。慢阻肺患者的撤机过程可能会遇到困难,需设计和实施周密的撤机方案。无创通气也被用于帮助早期撤机,并取得初步的良好效果。十二、慢阻肺与合并症慢阻肺常与其他疾病合并存在,最常见的是心血管疾病、抑郁和骨质疏松,这些合并症可发生在轻、中、重度及严重气流受限的患者中,对疾病的进展产生显著影响,对住院率和病死率也有影响。例如,同时患有慢阻肺和心力衰竭的患者,则心力衰竭恶化可影响慢阻肺急性加重。因此,应努力发现患者的合并症并给予适当的治疗。治疗合并症应依据各种疾病指南,治疗方法与未合并慢阻肺者相同,一般情况下,不应因为患有合并症而改变慢阻肺的治疗方法。1. 心血管疾病:这是慢阻肺最常见和最重要的合并症,可能与慢阻肺共同存在,常见的有:(1)缺血性心脏病:慢阻肺患者合并缺血性心脏病较为常见,但慢阻肺患者发生心肌损伤易被忽略,因而缺血性心脏病在慢阻肺患者中常诊断不足。治疗此类患者的缺血性心脏病应按照缺血性心脏病指南进行。无论是治疗心绞痛或是心肌梗死,应用选择性受体阻滞剂治疗是安全的,如有应用指征,则益处多于潜在风险,即使重症慢阻肺患者也是如此。治疗此类患者的慢阻肺应按照慢阻肺的常规治疗进行。合并不稳定心绞痛时应避免使用高剂量8-受体激动剂。(2)心力衰竭:这也是常见的慢阻肺合并症,约有30%的慢阻肺稳定期患者合并不同程度的心力衰竭,心力衰竭恶化要与慢阻肺急性加重进行鉴别诊断。此外,约有30%的心力衰竭患者合并慢阻肺,合并慢阻肺常是急性心力衰竭患者住院的原因。心力衰竭、慢阻肺和哮喘是患者呼吸困难的常见原因,易被混淆。临床上处理上述合并症时需要格外小心。治疗此类患者的心力衰竭应按照心力衰竭指南进行,选择性受体阻滞剂可显著改善心力衰竭患者的生存率,一般而言,也是安全的。通常选择性受体阻滞剂优于非选择性B.受体阻滞剂,选择性受体阻滞剂治疗心力衰竭的优越性明显高于潜在风险;患者的慢阻肺治疗应按照慢阻肺指南进行,但对重症心力衰竭患者进行慢阻肺治疗时需密切随诊。(3)心房颤动:这是最常见的心律失常,慢阻肺患者中心房颤动的发生率增加。由于疾病共同存在,造成明显的呼吸困难和活动能力下降。治疗心房颤动应按照常规心房颤动指南进行,如应用受体阻滞剂,应优先应用选择性13。.受体阻滞剂;慢阻肺的治疗应按照慢阻肺常规进行,但应用大剂量B:.受体激动剂治疗时应格外小心。(4)高血压:高血压是慢阻肺患者最常见的合并症,对疾病的进展产生很大影响。治疗慢阻肺患者的高血压应按照高血压指南进行,可选用选择性受体阻滞剂;治疗此类患者的慢阻肺应按照慢阻肺常规进行。总之,目前尚无证据表明,慢阻肺与上述4种心血管疾病同时存在时,心血管疾病的治疗或慢阻肺的治疗与常规治疗会有所不同。2.骨质疏松:骨质疏松是慢阻肺的主要合并症,多见于肺气肿患者。在体重指数下降和无脂体重降低的慢阻肺患者中,骨质疏松也较为多见。慢阻肺患者合并骨质疏松时,应按照骨质疏松常规指南治疗骨质疏松;骨质疏松患者合并慢阻肺时,其稳定期治疗与常规治疗相同。全身应用激素治疗显著增加骨质疏松的风险,应避免在慢阻肺急性加重时反复使用激素治疗。3.焦虑和抑郁:常发生于较年轻、女性、吸烟、FEV.较低、咳嗽、圣乔治呼吸问卷评分较高及合并心血管疾病的患者,应分别按照焦虑和抑郁及慢阻肺指南进行常规治疗,要重视肺康复对这类患者的潜在效应,体育活动对抑郁患者通常有一定的疗效。4.肺癌:肺癌是轻度慢阻肺患者死亡的最常见原因。慢阻肺患者合并肺癌的治疗应按照肺癌指南进行,但由于慢阻肺患者的肺功能明显降低,肺癌的外科手术常受到一定限制;肺癌患者合并慢阻肺的治疗与慢阻肺常规治疗相同。5.感染:重症感染,尤其是呼吸道感染在慢阻肺患者中常见。慢阻肺患者合并感染时,应用大环内酯类抗生素治疗可增加茶碱的血浓度,反复应用抗生素可能增加抗生素耐药的风险。如慢阻肺患者在吸人激素治疗时反复发生肺炎,则应停止吸入激素治疗,以便观察是否为吸人激素导致的肺炎。6.代谢综合征和糖尿病:慢阻肺患者合并代谢综合征和糖尿病较为常见,且糖尿病对疾病进展有一定影响。治疗此类患者的糖尿病应按照糖尿病常规指南进行,糖尿病患者合并慢阻肺时的治疗也与慢阻肺常规相同。
中华医学会呼吸病学分会中华结核和呼吸杂志2016年4月第39卷第4期本指南的适用范围:年龄18周岁及以上非免疫缺陷的社区获得性肺炎(community-acquiredpneumonia,CAP)患者。以下临床情况,本指南仅作参考,包括人免疫缺陷病毒(HIV)感染、粒细胞缺乏、血液系统肿瘤及实体肿瘤放化疗、器官移植、接受糖皮质激素及细胞因子拮抗剂治疗者罹患的肺炎。本指南的修订方法:本指南由中华医学会呼吸病学分会感染学组牵头修订。经过3次现场工作会议和2次网络视频会议,确定了指南的整体框架和主要更新内容,并由方法学专家对所有参加指南编写的专家进行文献检索和证据等级评价的规范化培训。证据等级和推荐等级参照美国感染病学会/美国胸科学会2007年CAP指南。1 J。证据等级是对研究证据质量的评价,推荐等级是对一项干预措施利大于弊的确定程度的评价。一般来讲,证据等级越高,推荐等级也越高,但证据等级和推荐等级并不完全对应,还需要权衡患者意愿、价值观和资源消耗作出判断(表1)。指南内容分为8个部分,由核心成员带领8个小组,以统一标准查阅国内外文献、评价证据等级并完成初稿。推荐等级由指南全体编写成员投票决定。初稿完成后,总执笔人负责汇总并修改,先后召开6次现场工作会议讨论修订稿,并先后3次征求.诊疗方案.中华医学会呼吸病学分会其他学组以及感染病学、临床微生物学、急诊医学、重症医学、临床药学等相关学科专家和美国、欧洲专家意见,根据讨论及反馈意见6次修改指南修订稿。最终修改稿得到了全体执笔专家和咨询专家的同意。第一部分CAP的定义和诊断一、定义CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁,即广义上的肺间质)炎症,包括具有明确潜伏期的病原体感染在人院后于潜伏期内发病的肺炎。二、成人CAP的发病率及病死率欧洲及北美国家成人CAP的发病率为5~11·1 000人~·年。随着年龄增加而逐渐升高。美国成人住院CAP的发病率平均为2.5·1 000人~·年~,65~79岁为6.3·1 000人~·年~,年龄≥80岁发病率最高,达16.4·1 000人~·年叫口o。日本的研究结果显示:15—64、65—74及≥75岁CAP的发病率分别为3.4·1 000人~·年一、10。7·1 000人~·年一和42.9·1 000人~·年。我国目前仅有CAP年龄构成比的研究,尚无成人CAP的发病率数据,2013年一项国内研究结果显示,16 585例住院的CAP患者中≤5岁(37.3%)及>65岁(28.7%)人群的构成比远高于26~45岁青壮年(9.2%)。CAP的病死率随患者年龄增加而升高。日本报道15~44、45~64、65~74岁和/>75岁住院CAP患者的病死率分别为1.4%、3.3%、6.9%和9.3%16j。CAP的病死率亦与患者病情严重程度相关。德国CAP监测网数据显示,成人CAP患者的30 d病死率为8.6%,门诊及住院患者的病死率分别为0.8%和12.2%L7 J。而多项研究结果表明,ICU中重症CAP患者的30 d病死率达23%~47%。目前,我国缺少CAP年发病率和病死率的数据。据2013年中国卫生统计年鉴记载:2008年我国肺炎2周的患病率为1.1‰,较2003年(0.9%0)有所上升。2012年我国肺炎的死亡率平均为17.46/10万,1岁以下人群的死亡率为32.07/10万,25~39岁人群的死亡率<1/10万,65—69岁人群的死亡率为23.55/10万,>85岁人群的死亡率高达864.17/10万。1“。三、成人CAP病原学特点CAP致病原的组成和耐药特性在不同国家、地区之间存在着明显差异,且随时间的推移而发生变迁。目前国内多项成人CAP流行病学调查结果显示:肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP的重要致病原。其他常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌;但铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌少见。我国社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA.MRSA)肺炎仅有儿童及青少年的少量病例报道。2009--2010年进行的中国成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测未发现CA—MRSA。对于特殊人群如高龄或存在基础疾病的患者(如充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等),肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等革兰阴性菌则更加常见。随着病毒检测技术的发展与应用,呼吸道病毒在我国成人CAP病原学中的地位逐渐受到重视。近期发表的几项多中心研究结果显示,我国成人CAP患者中病毒检出率为15.O%~34.9%,流感病毒占首位,其他病毒包括副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、人偏肺病毒及呼吸道合胞病毒等。病毒检测阳性患者中5.8%~65.7%可合并细菌或非典型病原体感染‘。主要病原体耐药方面,我国成人CAP患者中肺炎链球菌对大环内酯类药物的高耐药率是有别于欧美国家的重要特点。2003--2005年2项全国多中心成人CAP调查结果显示:我国肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率为63.2%一75.4%。近期我国2项城市三级医院多中心成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测(CARTIPS)结果表明,肺炎链球菌对阿奇霉素的耐药率高达88.1%~91.3%(最低抑菌浓度MIC∞为32~256 mg/L),对克拉霉素耐药率达88.2%。而欧美国家肺炎链球菌对红霉素和阿奇霉素的耐药率分别为12.9%。39%和4.3%一33.3%。另外,我国肺炎链球菌对口服青霉素的耐药率达24.5%一36.5%,对二代头孢菌素的耐药率为39.9%~50.7%,但对注射用青霉素和三代头孢菌素的耐药率较低(分别为1.9%和13.4%)。肺炎支原体对大环内酯类药物的高耐药率是我国CAP病原学有别于其他多数国家的另一特点。研究结果显示,我国成人CAP患者中分离出的支原体对红霉素的耐药率达58.9%一71.7%,对阿奇霉素的耐药率为54.9%~60.4%[35。7],而耐药支原体感染可使患者发热时间及抗感染疗程延长旧6I。除我国外,日本成人和青少年CAP支原体对大环内酯类药物的耐药率可达25%一46%,法国、加拿大、美国、西班牙及德国亦有肺炎支原体对大环内酯类药物耐药的报道‘3843。。虽然我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高,但仍对多西环素或米诺环素、喹诺酮类抗菌药物敏感。四、CAP的临床诊断标准1.社区发病。2.肺炎相关临床表现:(1)新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重,伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血;(2)发热;(3)肺实变体征和(或)闻及湿性哕音;(4)外周血白细胞>10×109/L或<4 X 109/L,伴或不伴细胞核左移。3.胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。符合1、3及2中任何1项,并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症及肺血管炎等后,可建立临床诊断。CAP的诊治思路第1步:判断CAP诊断是否成立。对于临床疑似CAP患者,要注意与肺结核等特殊感染以及非感染病因进行鉴别。第2步:评估CAP病情的严重程度,选择治疗场所。第3步:推测CAP可能的病原体及耐药风险(表2):参考年龄、发病季节、基础病和危险因素、症状或体征、胸部影像学(X线胸片或CT)特点、实验室检查、CAP病情严重程度、既往抗菌药物应用史等。第4步:合理安排病原学检查,及时启动经验性抗感染治疗。第5步:动态评估CAP经验性抗感染效果,初始治疗失败时查找原因,并及时调整治疗方案。第6步:治疗后随访,并进行健康宣教。第二部分CAP病情严重程度评价、住院标准及重症CAP诊断标准CAP病情严重程度评估,对于选择适当的治疗场所、经验性抗感染药物和辅助支持治疗至关重要。一、CAP重程度评估CAP严重程度的评分系统各具特点(表3),可作为辅助评价工具,为临床诊治提供帮助,但医生应结合临床经验作出判断,动态观察病情变化160 o(ⅡA)。CURB-65、CRB-65(C:意识障碍,u:尿素氮,R:呼吸频率,B:血压,65:年龄)和肺炎严重指数(Pneumonia Severity Index,PSI)评分低估流感病毒肺炎的死亡风险和严重程度∽ⅢJ,而氧合指数结合外周血淋巴细胞绝对值减低预测流感病毒肺炎死亡风险优于CURB_65和PS(ⅡB)。二、CAP住院标准建议使用CURB击5评分作为判断CAP患者是否需要住院治疗的标准,评分0—1分:原则上门诊治疗即可;2分:建议住院或在严格随访下的院外治疗;3~5分:应住院治疗(I A)。但任何评分系统都应结合患者年龄、基础疾病、社会经济状况、胃肠功能及治疗依从性等综合判断(ⅡB)。三、重症CAP的诊断标准重症CAP的诊断标准‘67I:符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎,需密切观察,积极救治,有条件时收住ICU治疗(ⅡA)。主要标准:(1)需要气管插管行机械通气治疗;(2)脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准:(1)呼吸频率≥30次/min;(2)氧合指数≤250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(3)多肺叶浸润;(4)意识障碍和(或)定向障碍;(5)血尿素氮≥7.14 mmol/L;(6)收缩压<90mmHg需要积极的液体复苏。第三部分CAP病原学诊断一、CAP病原学诊断方法选择1.除群聚性发病或初始经验性治疗无效外,在门诊接受治疗的轻症CAP患者不必常规进行病原学检查¨’2’68删(ⅢB)。2.住院CAP患者(包括需要急诊留观的患者)通常需要进行病原学检查,病原学检查项目的选择应综合考虑患者的年龄、基础疾病、免疫状态、临床特点、病情严重程度以及先期的抗感染治疗情况等。当经验性抗感染疗效不佳需要进行调整时,合理的病原学检查尤为重要(I A)。3.CAP特定临床情况下病原学检查项目的建议参见表4。4.侵人性病原学标本采集技术仅选择性适用于以下患者:(1)肺炎合并胸腔积液,尤其是与肺部感染病灶同侧的胸腔积液,可通过胸腔穿刺抽液行胸腔积液病原学检查;(2)接受机械通气治疗的患者,可经支气管镜留取下呼吸道标本[包括气管内吸出物(ETA)、BALF、防污染毛刷(PSB)等]进行病原学检查;(3)经验性治疗无效、怀疑特殊病原体感染的CAP患者,采用常规方法获得的呼吸道标本无法明确致病原时,可经支气管镜留取下呼吸道标本(包括ETA、BALF、PSB等)或通过经皮肺穿刺活检留取肺组织标本进行病原学检查;(4)积极抗感染治疗后病情无好转,需要与非感染性肺部病变(如肿瘤、血管炎、间质病等)鉴别诊断者(ⅢB)。二、CAP致病原的主要检测方法及其诊断意义CAP致病原的主要检测方法及其相应的诊断标准见表5。第四部分CAP抗感染治疗CAP经验性抗感染治疗在确立CAP临床诊断并安排合理病原学检查及标本采样后,需要根据患者年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、疾病严重程度、肝肾功能、既往用药和药物敏感性情况分析最有可能的病原并评估耐药风险,选择恰当的抗感染药物和给药方案(表6),及时实施初始经验性抗感染治疗。值得注意的是:我国不同地区病原流行病学分布和抗菌药物耐药率可能不一致,表6中所列的序号为可供选择的初始经验性抗感染药物选择方案,治疗建议仅是原则性的,需结合患者所在地区具体情况进行选择。另外,选择抗菌药物要参考其药代/药效学特点,对于时间依赖性抗菌药物(如青霉素类、头孢菌素类、单环B一内酰胺类、碳青霉烯类),其杀菌能力在4~5倍最小抑菌浓度(MIC)时基本达到饱和,血清药物浓度超过MIC时间(T>MIC)是决定疗效的重要因素.6|,根据半衰期l天多次给药可获得更好临床疗效。而浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类)的杀菌效果随药物浓度升高而增加,药物峰浓度越高效果越好,因此通常每天1次用药,可增加药物活性,减少耐药的发生并能降低氨基糖苷类药物肾损害的风险。本指南对CAP经验性抗感染治疗的推荐意见如下。1.首剂抗感染药物争取在诊断CAP后尽早使用,以改善疗效,降低病死率,缩短住院时间。但需要注意的是,正确诊断是前提,不能为了追求“早”而忽略必要的鉴别诊断。2.对于门诊轻症CAP患者,尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗。建议口服阿莫西林或阿莫西彬克拉维酸治疗;青年无基础疾病患者或考虑支原体、衣原体感染患者可口服多西环素或米诺环素。(ⅢB);我国肺炎链球菌及肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高口,在耐药率较低地区可用于经验性抗感染治疗。(ⅡB);呼吸喹诺酮类可用于上述药物耐药率较高地区或药物过敏或不耐受患者的替代治疗(ⅡB)。3.对于需要住院的CAP患者,推荐单用B一内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类(ⅡB)。但与联合用药相比,呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少,且不需要皮试。4.对于需要人住ICU的无基础疾病青壮年罹患重症CAP的患者,推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类静脉治疗[1,2,127,136-139],而老年人或有基础病患者推荐联合用药(ⅡB)。5.对有误吸风险的CAP患者应优先选择氨苄西彬舒巴坦、阿莫西彬克拉维酸、莫西沙星、碳青霉烯类等有抗厌氧菌活性的药物,或联合应用甲硝唑、克林霉素等(ⅡA)。6.年龄≥65岁或有基础疾病(如充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等)的住院CAP患者,要考虑肠杆菌科细菌感染的可能旧4I。此类患者应进一步评估产ESBL菌感染风险(有产ESBL菌定植或感染史、曾使用三代头孢菌素、有反复或长期住院史、留置植人物以及肾脏替代治疗等),高风险患者经验性治疗可选择头霉素类、哌拉西彬他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦或厄他培南等。(ⅢB)。7.在流感流行季节,对怀疑流感病毒感染的CAP患者,推荐常规进行流感病毒抗原或核酸检查,并应积极应用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗,不必等待流感病原检查结果,即使发病时间超过48 h也推荐应用(I A)。流感流行季节需注意流感继发细菌感染的可能,其中肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌较为常见(ⅡA)。8.抗感染治疗一般可于热退2—3 d且主要呼吸道症状明显改善后停药,但疗程应视病情严重程度、缓解速度、并发症以及不同病原体而异,不必以肺部阴影吸收程度作为停用抗菌药物的指征。通常轻、中度CAP患者疗程5~7 d,重症以及伴有肺外并发症患者可适当延长抗感染疗程。非典型病原体治疗反应较慢者疗程延长至10~14 d。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属或厌氧菌等容易导致肺组织坏死,抗菌药物疗程可延长至14~21 (I B)。二、CAP目标性抗感染治疗一旦获得CAP病原学结果,就可以参考体外药敏试验结果进行目标性治疗。CAP常见致病原、常用抗感染药物和用法见表7。第五部分CAP的辅助治疗CAP是感染性疾病的最主要死因,除了针对病原体的抗感染治疗外,中、重症患者补液、保持水电解质平衡、营养支持以及物理治疗等辅助治疗对CAP患者也是必要的(ⅡB)。合并低血压的CAP患者早期液体复苏是降低严重CAP病死率的重要措施(ⅡB)。低氧血症患者的氧疗和辅助通气也是改善患者预后的重要治疗手段,此外雾化、体位引流、胸部物理治疗等也被用于CAP的治疗。重症CAP的辅助药物还包括糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、他汀类药物,但到目前为止无确切证据证明其有效性(ⅡB)。一、氧疗和辅助呼吸1.住院CAP患者应及时评估血氧水平,存在低氧血症的患者推荐鼻导管或面罩氧疗,维持血氧饱和度在90%以上。但对于有高碳酸血症风险的患者,在获得血气结果前,血氧饱和度宜维持在88%.92%。最近研究结果表明:经鼻导管加温湿化的高流量吸氧(40~60 lMmin)也可用于临床。2.与高浓度氧疗相比,无创通气(NIV,包括双水平正压通气或持续正压通气)能降低急性呼吸衰竭CAP患者的气管插管率和病死率,使氧合指数得到更快、更明显的改善,降低多器官衰竭Ⅲ91和感染性休克的发生率,合并慢阻肺的CAP患者获益更明显。但对于并发成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的CAP患者,使用NIV的失败率高¨.,且不能改善预后,重度低氧CAP患者(氧合指数<150 mmHg)也不适宜采用NIV。另外,需要及时识别NIV失败。在使用NIV的最初1~2 h不能改善患者的呼吸频率和氧合状态,或不能降低初始高碳酸血症患者的血二氧化碳水平,均提示NIV失败,应立即改为气管插管呼吸机辅助呼吸(ⅡA)。3.存在ARDS的CAP患者气管插管后宜采用小潮气量机械通气(6 ml/kg理想体重)。4.重症CAP患者如果合并ARDS且常规机械通气不能改善,可以使用体外膜肺氧合(ECMO。ECMO的适应证包括:(1)可逆性的呼吸衰竭伴有严重低氧(氧合指数<80mmHg或即使用高水平的PEEP辅助通气6 h也不能纠正低氧);(2)酸中毒严重失代偿(pH值<7.15);(3)过高的平台压(如>35—45 cmH20)。二、糖皮质激素糖皮质激素能降低合并感染性休克CAP患者的病死率。194。96。,推荐琥珀酸氢化可的松200 mg/d。染性休克纠正后应及时停药,用药一般不超过7 d(ⅡC)。糖皮质激素对不合并感染性休克的其他重症CAP患者的益处并不确定。此外,全身应用糖皮质激素可能导致需要胰岛素干预的高血糖发生。。第六部分CAP治疗后的评价、处理和出院标准大多数CAP患者在初始治疗后72 h临床症状改善,但影像学改善滞后于临床症状。应在初始治疗后72 h对病情进行评价,部分患者对治疗的反应相对较慢,只要临床表现无恶化,可以继续观察,不必急于更换抗感染药物。。初始治疗后评价的内容根据患者对初始治疗的反应可分为治疗有效或治疗失败,并进行相应处理。初始治疗后评价应包括以下5个方面。1.临床表现:包括呼吸道及全身症状、体征(ⅢA)。2.生命体征:一般情况、意识、体温、呼吸频率、心率和血压等‘2。(I A)。3.一般实验室检查:包括血常规、血生化、血气分析、c反应蛋白、降钙素原等指标。建议住院患者72 h后重复c反应蛋白、降钙素原和血常规检查,有助于区分治疗失败与治疗反应慢的患者,重症患者密切监测4、微生物学指标:可重复进行常规微生物学检查,必要时采用分子生物学和血清学等方法,积极获取病原学证据。211’220。(ⅡB)。5.胸部影像学:临床症状明显改善的患者不推荐常规复查胸部影像;症状或体征持续存在或恶化时,应复查X线胸片或胸部CT确定肺部病灶变化(I A)。二、初始治疗有效的定义及处理1.初始治疗有效的定义:经治疗后达到临床稳定,可以认定为初始治疗有效。临床稳定标准需符合下列所有5项指标:(1)体温≤37.8℃;(2)心率≤100次/rain;(3)呼吸频率≤24次/rain;(4)收缩压≥90 mmHg;(5)氧饱和度≥90%(或者动脉氧分压≥60 mmHg,吸空气条件下) (ⅡA)。2.初始治疗有效的处理:(1)经初始治疗后症状明显改善者可继续原有抗感染药物治疗(I A);(2)对达到临床稳定且能接受口服药物治疗的患者,改用同类或抗菌谱相近、对致病菌敏感的口服制剂进行序贯治疗。 (I A)。三、初始治疗失败的定义及处理1.初始治疗失败的定义:初始治疗后患者症状无改善,需要更换抗感染药物,或初始治疗一度改善又恶化,病情进展,认为初始治疗失败(ⅡA)。临床上主要包括两种形式:(1)进展性肺炎:在入院72 h内进展为急性呼吸衰竭需要机械通气支持或脓毒性休克需要血管活性药物治疗;(2)对治疗无反应:初始治疗72 h,患者不能达到临床稳定标准。2.出现局部或全身并发症。,如肺炎旁积液、脓胸、肺脓肿、ARDS、静脉炎、败血症及转移性脓肿是初始治疗失败的危险因素。其他要考虑初始治疗未覆盖的非细菌性微生物或耐药菌感染以及非感染性疾病的可能。初始治疗失败的原因及处理详见图1四、出院标准患者诊断明确,经有效治疗后病情明显好转,体温正常超过24 h且满足临床稳定的其他4项指标,可以转为口服药物治疗,无需要进一步处理的并发症及精神障碍等情况时,可以考虑出院.(I A)。第七部分特殊类型的CAP一、特殊病原体(一)病毒性肺炎呼吸道病毒在CAP中起着重要作用,可以是CAP的直接病原体,也可以使患者易于继发肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等细菌性肺炎;原发性病毒性肺炎、继发或合并细菌感染均不乏重症。我国免疫功能正常成人CAP检测到病毒的比例为15.0%~34.9%,常见病毒有流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、人偏肺病毒及呼吸道合胞病毒等。2009年以来,新甲型H1Nl流感病毒已经成为季节性流感的主要病毒株,与季节性病毒株H3N2共同流行。近年来,我国亦有人感染禽流感(H5N1、H7N9和H10N8)和输人性中东呼吸系统综合征病例[236之53I。结合流行病学(如流行季节和疫区旅行史等)和I临床特征早期诊断、早期抗病毒(48 h内)及合理的支持对症治疗是降低病死率的关键手段(ⅡB)。主要呼吸道病毒性肺炎的流行病学、临床特征及治疗见表8,诊断和预防参见本指南相应部分,高传染性和新发呼吸道病毒尤其应注意流行病学线索。(二)军团菌肺炎国内资料显示,军团菌肺炎在CAP中所占比例为5%。军团菌肺炎常发展为重症,住院的军团菌感染者近50%需入住ICU嵋721,病死率达5%~30%1272 3。易感人群包括老年、男性及吸烟者、伴有慢性心肺基础疾病、糖尿病、恶性肿瘤、免疫抑制、应用肿瘤坏死因子一仪拮抗剂旧训的人群。流行病学史包括接触被污染的空调或空调冷却塔以及被污染的饮用水、温泉洗浴、园艺工作、管道修理、军团菌病源地旅游史当成人CAP患者出现伴相对缓脉的发热、急性发作性头痛、非药物引发的意识障碍或嗜睡、非药物引起的腹泻、休克、急性肝肾功能损伤、低钠血症、低磷血症、对B.内酰胺类抗菌药物无应答时,要考虑到军团菌肺炎的可能。军团菌肺炎胸部影像相对特异性的表现是磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影。虽然临床症状改善,影像学在短时间内仍有进展(1周内),或肺部浸润影几周甚至几个月后才完全吸收也是军团菌肺炎的影像学特点。对于免疫功能正常的轻、中度军团菌肺炎患者,可采用大环内酯类、呼吸喹诺酮类或多西环素单药治疗;对于重症病例、单药治疗失败、免疫功能低下的患者建议喹诺酮类药物联合利福平或大环内酯类药物治疗。当喹诺酮类药物联合大环内酯类药物治疗时,应警惕发生心脏电生理异常的潜在风险。(I A)。(三)社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)肺炎目前我国大陆CA—MRSA肺炎较少,仅限于儿童及青少年少量病例报道_9。22;。在皮肤软组织金黄色葡萄球菌感染中,MRSA所占比例也较低(5/164)。我国台湾地区CAP住院患者分离出MRSA的比例为4.3%,Et本为3.3%,而美国一项调查结果为6.2%~8.9%:294]。估计CAMRSA肺炎的发病率为0.51~0。64/10万人’2”。。CA.MRSA肺炎病情严重,病死率高达41.1%。易感人群包括与MRSA感染者或携带者密切接触者、流感病毒感染者、监狱服刑人员、竞技类体育运动员、近期服兵役的人员、男性有同性性行为者、经静脉吸毒的人员、蒸气浴使用者及在感染前使用过抗菌药物的人群。CA.MRSA肺炎病情进展迅速,其临床症状包括类流感症状、发热、咳嗽、胸痛、胃肠道症状、皮疹,严重者可出现咯血、意识模糊、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、休克等重症肺炎表现。也可并发酸中毒、弥散性血管内凝血、深静脉血栓、气胸或脓胸、肺气囊、肺脓肿及急性坏死性肺炎。CAMRSA肺炎影像学特征为双侧广泛的肺实变及多发空洞[298]。流感后或既往健康年轻患者出现空洞、坏死性肺炎,伴胸腔积液快速增加、大咯血、中性粒细胞减少及红斑性皮疹时需疑诊CA—MRSA肺炎口99j。糖肽类或利奈唑胺是CA.MRSA肺炎的首选药物(ⅢB)。二、特殊人群(一)老年CAP目前普遍将老年CAP定义为≥65岁人群发生的肺炎[2’3㈣叭]。随着年龄增长,老年CAP的发病率递增。老年CAP的临床表现可不典型,有时仅表现为食欲减退、尿失禁、体力下降、精神状态异常等,而发热、咳嗽、A细胞或中性粒细胞增高等典型肺炎表现不明显’303。,容易漏诊和误诊。呼吸急促是老年CAP的一个敏感指标。当老年人出现发热或上述不典型症状时,应尽早行胸部影像学检查以明确诊断。肺炎链球菌仍然是老年CAP的主要病原体,但对于伴有基础疾病的老年患者(充血性心力衰竭、心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、肾功能衰竭、糖尿病等),要考虑肠杆菌科细菌感染的可能。。此类患者应进一步评估产ESBL肠杆菌科菌的危险因素,有产ESBL耐药菌感染高风险的患者可经验性选择头霉素类、哌拉西彬他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、厄他培南或其他碳青霉烯类。(ⅢB)。相关危险因素包括:有产ESBL肠杆菌定植或感染史、前期曾使用三代头孢菌素、反复或长期住院史、留置医疗器械以及肾脏替代治疗笙老年人脏器功能减退,在治疗时需关注各脏器功能,避免发生副作用。肾脏排泄功能降低导致药物半衰期延长,治疗时应根据年龄和肌酐清除率等情况适当调整药物剂量(ⅡB)。若无禁忌证,老年住院CAP患者应评估深静脉血栓风险,必要时应用低分子肝素预防。”-(ⅡB)。老年CAP治疗失败率为6%~15%,常见原因为伴发严重脓毒血症、心肌梗死或肺炎进展。心血管事件在老年CAP中很常见,为病死率增加的原因之一。(二)吸人性肺炎吸人性肺炎是指食物、口咽分泌物、胃内容物等吸入到喉部和下呼吸道所引起的肺部感染性病变,不包括吸人无菌胃液所致的肺化学性炎症。吸人性肺炎多由隐性误吸引起,约占老年CAP的71%。诊断吸人性肺炎时应注意以下几点:(1)有无吸人的危险因素(如脑血管病等各种原因所致的意识障碍、吞咽困难、牙周疾病或口腔卫生状况差等;(2)胸部影像学显示病灶是否以上叶后段、下叶背段或后基底段为主,呈坠积样特点。吸人性肺炎多为厌氧菌、革兰阴性菌及金黄色葡萄球菌感染,治疗应覆盖以上病原体,并根据患者病情严重程度选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、莫西沙星、碳青霉烯类等具有抗厌氧菌活性的药物,或联合应用甲硝唑、克林霉素 (ⅡA),待痰培养及药敏试验结果回报后进行针对性目标治疗。对于有误吸危险因素的老年患者需要加强护理,减少吸人性肺炎的发生:(1)长期卧床者若无禁忌证应把床头抬高35~40。并采用适当的进食体位;(2)保持口腔卫生,降低口咽部细菌定植;(3)对严重吞咽困难和已发生误吸的老年患者,应权衡利弊留置胃管给予鼻饲饮食;(4)停用或少用抗精神病药物、抗组胺药物和抗胆碱能药物 (ⅡB)。第八部分预防戒烟。1、避免酗酒、保证充足营养、保持口腔健康,有助于预防肺炎的发生(ⅢB)。保持良好手卫生习惯,有咳嗽、喷嚏等呼吸道症状时戴口罩或用纸巾、肘部衣物遮挡口鼻有助于减少呼吸道感染病原体播散。(ⅢA)。预防接种肺炎链球菌疫苗可减少特定人群罹患肺炎的风险。目前应用的肺炎链球菌疫苗包括肺炎链球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharidesvaccine,PPV)和肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine,PCV)。我国已上市23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23),可有效预防侵袭性肺炎链球菌的感染、326。PPV23建议接种人群(I B):(1)年龄>_-65岁;(2)年龄<65岁,但伴有慢性肺部疾病、慢性心血管疾病、糖尿病、慢性肾功能衰竭、。肾病综合征、慢性肝病(包括肝硬化)、酒精中毒、耳蜗移植、脑脊液漏、免疫功能低下、功能或器质性无脾;(3)长期居住养老院或其他医疗机构;(4)吸烟者。建议肌肉或皮下注射1剂,通常不建议在免疫功能正常者中开展复种,但可在年龄<65岁并伴有慢性肾功能衰竭、。肾病综合征、功能或器质性无脾及免疫功能受损者中开展复种,2剂PPV23间至少间隔5年,首次接种年龄>/65岁者无需复种(I B)。13价肺炎链球菌结合疫苗(PCVl3)可覆盖我国70%~80%的肺炎链球菌血清型’328。29,有良好的免疫原性p30 J,但目前我国还未上市。PCVl3接种策略:未接种肺炎球菌疫苗且年龄≥65岁的成人,应接种1剂PCVl3,并在6~12个月后接种1剂PPV23;之前接种过1剂或多剂PPV23且年龄≥65岁的成人,距最近1剂PPV23接种≥1年后应该接种1剂PCVl3;65岁前曾接种PPV23的成人,应该在65岁之后(并且距上次接种至少1年后)接种PCVl3,在至少6~12个月后可重复接种PPV23,但2剂PPV23间隔>5年。(I B)。流感疫苗可预防流感发生或减轻流感相关症状,对流感病毒肺炎和流感继发细菌性肺炎有一定的预防作用㈤4I,适用人群较肺炎链球菌疫苗更加广泛(详情参见“流行性感冒诊断与治疗指南”及国家流感中心网站,建议每年流感季接种1剂(I A)。联合应用肺炎球菌疫苗和流感疫苗可降低老年患者的病死率(11 B)。
咳嗽的诊断与治疗指南(2015) 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组中华结核和呼吸杂志2016年5月第39卷第5期咳嗽是呼吸专科门诊和社区门诊患者最常见的症状,在国内专科门诊中,慢性咳嗽患者约占三分之一以上。咳嗽病因复杂且涉及面广,特别是胸部影像学检查无明显异常的慢陛咳嗽,因诊断不明确,很多患者常反复进行各种检查,或者长期大量使用抗菌药物和镇咳药物,收效甚微并产生诸多不良反应,对患者的工作、学习和生活质量造成严重影响,同时也带来了严重的经济负担。为了进一步规范我国急、慢性咳嗽的诊断和治疗,指导咳嗽的临床和基础研究,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织相关专家,于2005年制定了中国“咳嗽的诊断和治疗指南(草案)”并于2009年进行了修订。我国咳嗽指南的制定主要根据国内咳嗽研究结果和临床实践,同时参考了美国胸科医师协会(ACCP)、欧洲呼吸协会(ERS)以及日本、澳大利亚等国家发布的咳嗽指南,在结构和内容上具有鲜明的中国特色。指南制定以来,对临床实践起到了良好的指导作用,显著提高了国内的咳嗽诊治水平。近年来,国内外对咳嗽发病机制、病因分布、诊断与治疗研究取得了许多新的进展,为进一步完善指南,及时反映国内外相关研究结果,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组于2014年启动了2009年版“咳嗽的诊断和治疗指南”的修订工作。为适应指南发展的要求,本次指南修订首次采用了循证医学方法,检索了大量文献,形成了众多的推荐意见。新版指南主要增加和修订了以下几方面的内容:(1)指南制定方法和循证方法的介绍。(2)对原有的章节进行了更新和扩展。(3)增加了咳嗽的评估。(4)增加了咳嗽的中医中药治疗。(5)增加了儿童慢性咳嗽的病因分布特点与治疗原则。(6)增加了慢性咳嗽的少见病因。(7)介绍了不明原因咳嗽(难治性咳嗽,咳嗽高敏综合征)等相关问题。一、方法学介绍1.“指南”目标人群:咳嗽患者。2.“指南”目标用户:任何等级医院的呼吸专科医生、内科医生、中医科医生、全科医生、儿科医生及其他相关科室人员。3.“指南”工作组人员组成:由呼吸内科专家、耳鼻咽喉头颈外科专家、儿科专家、中医科专家、消化科专家、循证医学专家、临床流行病学专家以及相关专业的研究生和医学编辑共同组成。4.文献检索选用数据库:(1)英文:Pubmed/Medline,Embase和Cochrane Library;(2)中文:中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和中文科技期刊全文数据库。检索时间截止至2015年6月。针对每个具体临床问题,首先分别由同一专题的两个工作小组独立检索文献,根据纳入和排除标准进行文献筛选;然后制定统一的文献评价表格,由呼吸病学专业的临床医生和研究生对文献进行初评,初评不能确定的文献由指南工作组集中评价;最后指南工作组再次集中,文献逐篇进行复评。5.证据质量和推荐强度:本指南采用的证据质量和推荐强度分级标准,主要是结合ACCP 2006年“咳嗽诊断和管理循证实践指南”所采用的分级标准和GRADE(grading of recommendation sassessment,development and evaluation)方法,具体见表1。证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级,分别用A、B、c和D表示;将推荐意见分为“强推荐、弱推荐和没有明确推荐意见”3个级别,分别用1、2和3表示。证据群(evidence body)质量评价方法主要是根据GRADE方法,随机对照试验开始被定为高质量证据,观察性研究被定为低质量证据,然后根据是否存在研究缺陷、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5种降级因素,或是否存在效应量大、剂量反应和所有合理的混杂偏倚增加对估计效应的把握度3种升级因素,综合评价后由关键结局对应的证据质量来确定最后证据质量等级。如果纳人证据是已发表的系统评价/Meta分析,则其质量评价采用AMSTAR量表进行评价,在11项条目中满足9条者确定为高质量的系统评价/Meta分析。 推荐方向和强度根据综合证据质量、利弊平衡、患者价值观和意愿,以及资源花费来确定¨引。指南制定小组召开多次全体共识会议,对每个具体问题和干预措施进行了充分的讨论。最后通过修改后的德尔菲法和GRADE表格进行投票表决。投票需遵守以下规则:第一,对持续存在分歧的部分,推荐或反对某一干预措施至少需要获得50%的参与者认可,且持相反意见的参与者比例需低于20%,未满足此项标准将不产生推荐意见。第二,一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐,则需要得到至少70%的参与者认可。6.利益关系与冲突的声明:本指南制定过程中,所有参与本指南专家研讨会的专家、指南工作组成员均已签署书面声明,与医药企业不存在指南相关的利益冲突。7.指南实施中的有利因素和不利因素估计:(1)有利因素:①随着循证医学的思想在中国呼吸科医生中的普及和深入,对高质量的循证指南的客观需求日益提高;②咳嗽是临床上患者求诊最常见的症状,大量患者得不到有效诊治,严重影响患者的生活质量,并造成沉重的经济负担,咳嗽循证诊治指南有着很好的临床应用需求;③前两版咳嗽指南的推广应用为本次指南的实施奠定了良好基础。(2)不利因素:①鉴于不同层次的临床医生对指南的重要性以及推荐意见理解的差异,全面推广、宣传和实施本指南尚需时日;②有些单位尚未开展支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、咳嗽频率监测和24 h食管pH值-多通道阻抗监测等检查,这些条件的限制可能会对本指南的推广和应用造成一定的影响。8.指南的更新:计划每3~5年对指南进行更新。9.指南修订专家组成员、秘书组成员及评议专家成员:名单详见文后。10.指南设有专有名词英文缩写中英对照表以便读者阅读,具体见表2。二、咳嗽的定义、分类与发生机制咳嗽是机体的防御性神经反射,有利于清除呼吸道分泌物和有害因子,但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。咳嗽通常按时间分为3类:急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。急性咳嗽<3周,亚急性咳嗽为3—8周,慢性咳嗽>8周[6]。咳嗽按性质又可分为干咳与湿咳。建议以每天痰量>10 m1作为湿咳的标准。不同类型的咳嗽具有不同的病因分布特点。慢性咳嗽病因较多,通常根据胸部x线检查有无异常可分为两类:一类为X线胸片有明确病变者,如肺炎、肺结核、支气管肺癌等;另一类为x线胸片无明显异常,以咳嗽为主要或唯一症状者,即通常所说的慢性咳嗽,此类咳嗽为本指南讨论的重点内容。国内慢性咳嗽患者以30—40年龄段最多,男女比例接近,而欧美地区以50—60年龄段最多,且女性比例明显高于男性。慢性咳嗽和空气污染密切相关。非自主咳嗽反射由完整的咳嗽反射弧参与完成,咳嗽反射弧由咳嗽外周感受器、迷走传人神经、咳嗽高级中枢、传出神经及效应器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等)构成。刺激支配气管、肺的C纤维以及对机械、酸敏感的有髓机械受体(A6纤维),能够直接诱发咳嗽。此外,分布于上气道、咽喉、食管的迷走神经受到刺激亦可能导致咳嗽的发生。咳嗽受延髓咳嗽中枢控制,大脑皮层对此具有调节作用。咳嗽高敏感性是慢性咳嗽重要的病理生理机制,其机制与瞬时受体电位(TRP)通路如TRPVl以及TRPAl激活、气道炎症、神经通路及咳嗽中枢的易化有关。慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉骨骼等多个系统的并发症,如尿失禁、晕厥、失眠、焦虑。三、病史与实验室检查通过仔细询问病史和体格检查能缩小咳嗽的诊断范围,提供病因诊断线索,甚至得出初步诊断并进行经验性治疗,或根据病史提供的线索选择有关检查,从而能更快地明确病因诊断。1.询问病史:询问咳嗽的持续时间、时相、性质、音色以及诱发或加重因素、体位影响、伴随症状等,了解痰液量、颜色及性状等和有无吸烟史、职业或环境刺激暴露史、服用ACEI类药物或其他药物史等对诊断具有重要价值。有特殊职业接触史应注意职业性咳嗽的可能。咳嗽可按持续时间分为急性、亚急性或慢性咳嗽,缩小诊断范围¨1。急性咳嗽主要为普通感冒与急性气管.支气管炎,亚急性咳嗽最常见的病因为感染后咳嗽(postinfectiouscough,PIC)。咳嗽发生的时相亦有一定的诊断价值,夜间咳嗽为主的患者应首先考虑咳嗽变异型哮喘(cough variant ast}lma,CVA)的诊断。干咳主要见于非感染性咳嗽,湿咳则以感染性咳嗽多见,特别是痰量较多、咳脓性痰者,应首先考虑呼吸道感染性疾病。慢性支气管炎常咳白色黏液痰,并以冬、春季咳嗽为主。痰中带血或咳血者应考虑结核、支气管扩张和肺癌的可能。有过敏性疾病史和家族史者应注意排除过敏性鼻炎和支气管哮喘(哮喘)相关的咳嗽。伴随鼻塞、流涕、喷嚏、鼻后滴流感、咽后黏液附着感等,应首先考虑上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)的可能∞纠(2C)。伴随反酸、嗳气、胸骨后烧灼感等症状或者餐后咳嗽加重应考虑胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux—related cough,GERC)的诊断阻圳(2C)。2.体格检查:包括体型、鼻、咽、喉、气管、肺部等,双肺呼吸音及有无哮鸣音、湿哕音和爆裂音。肥胖体形者应注意睡眠呼吸暂停(OSA)或胃食管反流(GER)合并慢性咳嗽的可能。多数慢性咳嗽患者无异常体征。体格检查闻及呼气期哮鸣音时,提示哮喘。肺底闻及Velcro哕音,应考虑间质性肺疾病。如闻及吸气期哮鸣音,要警惕中心型肺癌或支气管结核。此外也应注意有无心界扩大、早搏、器质性杂音等心脏体征。3.相关辅助检查:主要包括影像学检查,诱导痰细胞学检查,肺功能检查和气道高反应性检查,FeNO检查,24 h食管pH值一多通道阻抗监测等。(1)影像学检查:建议将x线胸片作为慢性咳嗽的常规检查(2D)。如发现明显病变,根据病变特征选择相关检查。X线胸片如无明显病变,则按慢性咳嗽诊断流程进行检查(见附件1)。X线胸片如有可疑病变时,可进一步进行cT检查。胸部cT检查有助于发现纵隔前后肺部病变、肺内小结节、气管壁增厚、气管管壁钙化、气管狭窄、纵隔淋巴结肿大等,对于一些胸部x线检查不易发现的病变,一些少见的慢性咳嗽病因如支气管结石、复发性多软骨炎、支气管异物等具有重要诊断价值(1 D)。高分辨率cT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。怀疑鼻窦炎时,首选鼻窦CT检查Ⅲ1(2D)。应避免短期内反复的X线检查。(2)肺功能检查:肺功能检查主要包括肺通气功能检查、支气管激发试验,对慢性咳嗽的病因诊断具有重要价值,推荐作为常规检测项目,支气管激发阳性是诊断CVA的重要标准。无条件行支气管激发试验的医院也可监测PEF变异率(1B),PEF平均变异率>10%则支持CVA的诊断。(3)诱导痰细胞学检查:慢性咳嗽病因诊断和气道炎症最重要的一种无创检查方法,安全性和耐受性较好㈤4副(1C)。诱导痰嗜酸粒细胞增高是诊断嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis,EB)的主要指标(1B),亦可用于CVA的辅助诊断㈣1(1c)。诱导痰检测有助于指导ICS应用,使慢性咳嗽患者获益H14列(1C)。建议采用单一浓度的高渗盐水进行超声雾化,但应尽量避免在48 h内对患者行多次诱导痰检查Ⅲ铡(1C)。(方法见附件2)。(4)FeNO水平检查:这是近年来开展的一项无创气道炎症检查技术,FeNO增高(>32 ppb)提示嗜酸粒细胞性炎症或激素敏感性咳嗽可能性大。但FeNO筛查慢性咳嗽相关嗜酸粒细胞性炎症敏感性不高,大约40%的嗜酸粒细胞增高的患者FeNO水平正常。(5)变应原皮试和血清IgE检查:检测患者是否存在特应质和确定变应原类型,有助于变应性疾病(如过敏性鼻炎和变应性咳嗽)的诊断。约60%~70%的CVA和30%的EB患者存在特应质。(6)24 h食管pH值一多通道阻抗监测:这是目前判断胃食管反流的最常用和最有效的方法。通过动态监测食管pH值的变化,获得24 h食管pH值<4的次数、最长反流时间、食管pH值<4占监测时间百分比等6项参数,最后以DeMeester积分表示反流程度。结合食管腔内阻抗可以识别弱酸或弱碱等非酸性反流。检查时实时记录反流相关症状,以获得反流与咳嗽症状的相关概率(symptom associationprobability,SAP),确定反流与咳嗽的关系(方法见附件3)。弱酸或弱碱等非酸反流检查需采用食管腔内阻抗监测(2C)。(7)支气管镜检查:不作为慢性咳嗽的常规检查,但对于常规检查未明确病因或针对常见病因治疗无效的不明原因慢性咳嗽患者,支气管镜检查可用于诊断或排除气道腔病变导致的咳嗽病因,如支气管肺癌、异物、结核、复发性多软骨炎等。(8)其他检查:外周血嗜酸粒细胞增高提示变应性疾病,但多数CVA和EB患者的外周血嗜酸粒细胞均在正常范围内。外周血嗜酸粒细胞显著增高(>20%)提示寄生虫感染、嗜酸粒细胞性肺炎。四、咳嗽诊断原则与流程急性咳嗽和亚急性咳嗽的诊断流程请参见第六部分和第七部分。慢性咳嗽的病因诊断应遵循以下几条原则:(1)重视病史,包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史、职业和环境因素暴露史、吸烟史及用药史。如有职业和环境因素暴露史、吸烟史及用药史,停止暴露或用药后咳嗽缓解则可明确诊断。(2)根据病史选择有关检查,由简单到复杂。EB、CVA是慢性咳嗽的最常见病因,约占国内慢性咳嗽病因的50%∞2|,因此建议将通气功能检查、支气管激发试验和诱导痰细胞学检查作为慢性咳嗽的一线检查"舯一纠(2B)。建议将FeNO检查作为诱导痰细胞学检查的补充手段。24 h食管pH值一多通道阻抗监测是诊断GERC的重要方法,但由于耗时费力,成本较高,建议列为二线检查(2D)。(3)先考虑常见病,后考虑少见病。慢性咳嗽患者应首先考虑UACS、CVA、EB、GERC、变应性咳嗽(atopiccough,AC)等常见病因的可能。支气管镜检查仅对一些少见慢性咳嗽病因具有诊断价值。(4)诊断和治疗两者应同步或顺序进行。如检查条件不具备时,根据临床特征进行诊断性治疗,并根据治疗反应确定咳嗽病因,治疗无效时再选择有关检查(2C)。如有典型的鼻炎、鼻窦炎症状或鼻后滴流症状、体征,可先按UACS进行治疗。如有典型胃食管反流相关症状或进食后咳嗽,则先按GERC进行治疗。(5)治疗有效是明确病因诊断的前提。治疗部分有效但未完全缓解,应评估影响疗效的因素和是否存在其他慢性咳嗽的复合病因(2C),如UACS合并GERC、CVA或EB,GERC合并EB或CVA等。(6)治疗无效时应评估是否诊断错误,治疗力度和时间是否足够,有无影响治疗疗效的因素,如职业或环境暴露因素(2C)。五、咳嗽的评估咳嗽的评估主要包括视觉模拟评分、咳嗽症状积分、生活质量测评、咳嗽频率监测及咳嗽敏感性检测等,有助于病情评估及疗效观察。1. VAS评分系统具有两个特点:由患者根据自己的感受在标记0—10 cm的直线上划记相应刻度以表示咳嗽的程度,也可采用从0—100 mm标记。与咳嗽症状积分相比,VAS的评分等级划分更细,有助于治疗前后的纵向比较2. 咳嗽症状积分:采用咳嗽症状积分表进行相对量化的症状评分,用于咳嗽程度和疗效的临床评定。咳嗽症状积分表分为日间积分和夜间积分两部分,但不同级别之间不容易区分,具体见表3。3. 咳嗽生活质量测评:针对咳嗽的专用量表主要为慢性咳嗽影响问卷(CCIQ),包括咳嗽专用生活质量问卷(CQLQ)、莱切斯特咳嗽问卷(LCQ),均表现出良好的信度、效度及反应度,在系统评价咳嗽程度和疗效过程中逐渐显示其重要作用,推荐采用中文版LCQ对咳嗽相关生活质量进行评估。4. 咳嗽频率监测:咳嗽症状积分、VAS评分和咳嗽生活质量测评仍为主观评价工具。咳嗽频率监测是对患者一定时间内发生的咳嗽频次、强度及其特征所进行的客观记录和分析,是客观评估咳嗽病情及疗效观察的理想方法。受患者的主观耐受性影响,咳嗽频率不一定与患者自我感知的咳嗽严重程度呈正比。国内尚无此类仪器,临床应用受限。 5.咳嗽敏感性检查:可用于药物的疗效判断和咳嗽机制的研究,尚不是临床常规检测项目。通过雾化方式使受试者吸人一定量的刺激物气溶胶颗粒,刺激相应的咳嗽感受器而诱发咳嗽,并以激发咳嗽I>2次或≥5次的吸人物浓度)作为咳嗽敏感性的指标。常用辣椒素吸人进行咳嗽激发试验(方法见附件4)。国内正常人辣椒素激发试验C,参考值≥125 Ixmol/L旧引。咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽的重要特征,UACS、CVA、EB、AC及GERC等均可能出现咳嗽敏感性增高,以GERC和AC更为显著旧引。另外,病毒感染后咳嗽(viralpostinfectious cough,VPIC)的咳嗽敏感性也会明显升高旧1’85。。采用咳嗽激发试验评估咳嗽敏感性的安全性、耐受性和可重复性好,有助于识别咳嗽高敏患者,可作为定量评估慢性咳嗽的客观指标,但不能取代主观指标来评估咳嗽频率和严重程度。女性咳嗽敏感性较男性高。急性咳嗽的诊断主要应注意区分是否伴有重症疾病。根据病史、体格检查和选择相关检查进行鉴别。急性咳嗽有可能是一些严重疾病的征象,如急性心肌梗死、左心功能不全、肺炎、气胸、肺栓塞及异物吸入。。急性咳嗽的常见病因主要有普通感冒和急性气管一支气管炎。哮喘、慢性支气管炎和支气管扩张等原有疾病的加重也可导致咳嗽加重或急性咳嗽。此外,环境因素或职业因素暴露越来越多地成为急性咳嗽的原因。普通感冒病毒感染是感冒的主要病因。感冒诊断主要依靠病史与体格检查,通常不需要进行病毒培养、血清学检测、痰液检查或影像学检查(。l临床表现除咳嗽外,还伴有其他上呼吸道相关症状,如流涕、喷嚏、鼻塞和鼻后滴流感、咽喉刺激感或不适,可伴发热,全身症状少见。普通感冒的咳嗽常与鼻后滴流有关。流行性感冒除了咳嗽症状外,发热、肌痛等全身症状亦是常见表现。普通感冒以对症治疗为主。(1)抗生素应用无法缩短感冒病程或减轻症状,且可能伴随不良反应。因此,感冒患者不推荐常规使用抗菌药物)。(2)减充血剂:成人患者单剂应用减充血剂能够短时间缓解鼻塞症状,不良反应发生率低且程度较轻。减充血剂与第一代抗组胺药物联合应用能明显缓解咳嗽症状 (1A)。(3)抗组胺药:单用第一代抗组胺药治疗无明显临床获益,不推荐单独使用 (1A)。第一代抗组胺药如马来酸氯苯那敏(2~4 mg/次,3融d)等联合减充血剂能够改善成人及青少年的感冒相关打喷嚏、鼻塞等多种症状,但应注意不良反应,儿童处方需谨慎。(2A)。(4)解热镇痛药类:解热镇痛药主要针对普通感冒患者的发热、咽痛和全身酸痛等症状(1A)。对乙酰氨基酚是临床上使用最为广泛的解热镇痛药之一。以咳嗽等呼吸道症状为主要表现而无发热、头痛、肌痛症状的普通感冒患者,不建议使用非甾体类抗炎药物治疗 (1A)。(5)镇咳药物:咳嗽剧烈者,必要时可使用中枢性或外周性镇咳药。对于普通感冒所致的咳嗽患者,中枢性止咳药物(如右美沙芬、可待因)缓解咳嗽的效果有限,不推荐常规使用。推荐由第一代抗组胺药物、减充血剂联合镇咳药物的复方制剂治疗伴有咳嗽的普通感冒 (1A)。(6)异丙托溴胺:鼻喷剂能够改善成人以及青少年感冒患者的流涕和喷嚏症状,但需警惕鼻干、鼻充血和鼻衄等不良反应 (2A)。中医中药治疗感冒有一定的效果,但缺乏高质量的临床研究数据。急性气管.支气管炎急性气管.支气管炎是由于生物性或非生物性因素引起的气管一支气管黏膜的急性炎症。病毒感染是最常见的病因,鼻病毒和流感病毒多见,少部分可由细菌引起。冷空气、粉尘及刺激性气体也可引起此病。大部分患者呈自限性。婴幼儿和年老体弱者有可能发展为迁延性支气管炎。1.临床表现:起病初期常有上呼吸道感染症状。随后咳嗽可渐加剧,伴或不伴咳痰,伴细菌感染者常咳黄脓痰。急性气管.支气管炎常呈自限性,全身症状可在数天内消失,但咳嗽、咳痰一般持续2—3周。X线检查无明显异常或仅有肺纹理增加。体格检查双肺呼吸音粗,有时可闻及湿性或干性哕音。2.诊断与鉴别诊断:诊断主要依据临床表现,通常无需进行病毒培养、血清学检测或痰液检查f136'142。圳(1 D)。咳嗽持续3周以内,伴或不伴咳痰,根据l临床症状和(或)影像学检查排除感冒、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)急性加重后,应考虑急性支气管炎诊断)。考虑急性支气管炎诊断的患者,如心率≤100次/min、呼吸频率≤24次/rain、体温≤38 cc且胸部无异常体征者肺炎可能性。3.治疗:治疗原则以对症处理为主。剧烈干咳者可适当应用镇咳剂,有痰而不易咳出者使用祛痰剂或黏痰溶解剂可在一定程度上缓解咳嗽症状 (1B)。缓释愈创甘油醚可缓解急性呼吸道感染的症状 (2A)。国外证据表明疑诊为急性支气管炎的患者,不必常规给予抗生素治疗,因其治疗效果不明确 (1A)。对于咳黄脓痰的急性支气管炎患者,推荐给予抗生素治疗(1D)。急性支气管炎患者,若不给予抗生素治疗,应向患者解释,因为许多患者根据先前的经验与期望,常诉求接受抗生素治疗 (1B)。如有细菌感染,如咳脓性痰或外周血白细胞增高者,可依据感染的病原体及药物敏感试验选择抗菌药物。在未得到病原菌阳性结果之前,可选用B一内酰胺类、喹喏酮类等口服抗菌药物。不必常规使用B:受体激动剂,而伴咳喘的成人急性支气管炎,使用B:受体激动剂可能受益Ⅲ纠(2A)。目前仍没有高质量证据证实中草药对于治疗急性支气管炎的有效性和安全性。七、亚急性咳嗽的诊断与治疗亚急性咳嗽最常见的原因是PIC,其次为CVA、EB、UACS等 (1B)。在处理亚急性咳嗽时,首先要明确咳嗽是否继发于先前的呼吸道感染,并进行经验性治疗。治疗无效者,再考虑其他病因并参考慢眭咳嗽诊断流程进行诊治。单纯依靠感冒或上呼吸道感染的病史和患者的咳嗽症状诊断感染后咳嗽可能会造成EB、CVA的漏诊,建议有条件时应进行支气管激发试验和诱导痰细胞学检查(2C)。一些所谓“顽固性感染后咳嗽”可能为EB、CVA和GERC。当呼吸道感染的急性期症状消失后,咳嗽仍然迁延不愈,多表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰,通常持续3—8周,x线胸片检查无异常,称之为PIC,其中以病毒感冒引起的咳嗽最为常见,又称为“感冒后咳嗽”。既往有PIC病史和咳嗽敏感性增加的患者更容易发生PIC。PIC常为自限性,多能自行缓解,但也有部分患者咳嗽顽固,甚至发展为慢性咳嗽。病毒感染后咳嗽不必使用抗菌药物治疗。对部分咳嗽症状明显的患者建议短期应用镇咳药、抗组胺药加减充血剂等。复方甲氧那明治疗PIC有效。孟鲁司特对感染后咳嗽治疗无效,不建议使用 (2B)。ICS治疗HC效果不确切,不建议使用 (2B)。中医认为PIC系风邪犯肺、肺气失宣所致,治疗宜疏风宣肺、止咳利咽,采用麻黄、紫苏叶、地龙、枇杷叶及紫苏子等组成的苏黄止咳胶囊对PIC治疗有效。迁延性感染性咳嗽,常由肺炎支原体和肺炎衣原体引起,亦可由细菌引起,致病菌常为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌,多见于婴幼儿及年老体弱者。血清学抗体检测是诊断支原体/衣原体感染的最有效的手段,有助于临床早期诊断,可作为常规辅助检查¨蚧叫(1C)。血冷凝集素≥1:64,急性期和恢复期双份血清支原体IgM抗体滴度呈4倍增长,表明近期有支原体感染。衣原体血清抗体效价I>4倍或单次抗体滴度IgM≥l:16或IgG≥1:512对衣原体感染有诊断意义。肺炎支原体和肺炎衣原体引起的迁延性感染性咳嗽使用大环内酯类或喹喏酮类抗菌药物治疗有效。由革兰阳性球菌引起的迁延性感染性咳嗽可使用阿莫西林或者头孢菌素类药物,疗程需2~3周 (2B)。青少年、成人咳嗽患者中,百日咳血清抗体滴度较高时,应考虑百日咳感染的可能性。根据百日咳的典型症状,如阵发性咳嗽、咳嗽后呕吐以及吸气相喘息症状来诊断百日咳感染价值有限 (2A)。抗百日咳毒素抗体IgG(anti—PT.IgG)、PCR、细菌培养在百日咳诊断中具有一定价值。一旦诊断百日咳,应尽早(起病后l一2周卡他期内)开始大环内酯类药物治疗,虽然治疗不能改变疾病进程,但能够降低疾病的传染性 (1B)。对于非卡他期(迁延期)百日咳患者,不建议使用抗生素治疗惭1(1A)。不建议使用皮质类固醇、B:一肾上腺素受体激动剂、百日咳特异性免疫球蛋白和抗组胺剂药物治疗百日咳 (1A)。八、常见慢性咳嗽病因的诊断与治疗慢性咳嗽的诊断应首先考虑CVA、UACS、EB和GERC等常见病因(1A)。国内慢性咳嗽病因调查结果显示,AC亦是慢性咳嗽的常见病因,上述疾病约占慢性咳嗽病因的70%~95%。多数慢性咳嗽与感染无关心,因此应避免滥用抗菌药物治疗(1C)。UACS(PNDS)由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位,直接或间接刺激咳嗽感受器,导致以咳嗽为主要表现的临床综合征称鼻后滴流综合征(postnasaldrip syndrome。PNDS)。由于目前无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流直接刺激或是炎症刺激上呼吸道咳嗽感受器所致,2006年美国咳嗽诊治指南建议用UACS替代PNDSl209 J。有关PNDS的概念,及是否应用上气道疾病来替代PNDS及其与咳嗽的联系仍然存在异议。部分具有典型鼻后滴流症状和体征的患者,使用PNDS的诊断更为直观、形象。因此,本指南仍保留PNDS这一名词。UACS/PNDS是引起慢性咳嗽最常见病因之一,其基础疾病以鼻炎、鼻窦炎为主,需在针对性治疗或经验治疗有效后确认 (1B)。除了鼻部疾病外,UACS/PNDS可能还与咽喉部的疾病有关,如慢性咽喉炎、慢性扁桃体炎等。咽喉部疾病引起的慢性咳嗽可能与喉咳嗽高敏感性有关。1.临床表现:(1)症状:除咳嗽、咳痰外,可表现鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、咽后黏液附着及鼻后滴流感。变应性鼻炎还表现为鼻痒、喷嚏、水样涕及眼痒等。鼻一鼻窦炎常有鼻塞和脓涕等症状,也可伴有面部疼痛/肿胀感和嗅觉异常等旧。(2)体征:变应性鼻炎的鼻黏膜主要表现为苍白或水肿,鼻道及鼻腔底可见清涕或黏涕。非变应性鼻炎的鼻黏膜多表现为肥厚或充血样改变,部分患者口咽部黏膜可呈鹅卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物。(3)辅助检查:慢性鼻窦炎的影像学检查征象为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内液平面等。咳嗽具有季节性提示与接触特异性变应原(例如花粉、尘螨)有关,变应原检查有助于诊断。慢性鼻窦炎涉及多种类型,如病毒性、细菌性、真菌性和过敏性鼻窦炎,部分合并鼻息肉。怀疑鼻窦炎时,首选CT检查,必要时行鼻内镜、变应原和免疫学检查等。2.诊断:UACS/PNDS涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病,症状及体征差异较大且多无特异性,因此,必须综合病史、体征及相关检查,在除外合并下气道疾病、GERC等复合病因的情况下针对基础疾病进行治疗,咳嗽得以缓解,诊断方能确定。UACS/PNDS诊断建议参考以下标准:(1)发作性或持续性咳嗽,以白天为主,人睡后较少;(2)有鼻部和(或)咽喉疾病的临床表现和病史;(3)辅助检查支持鼻部和(或)咽喉疾病的诊断;(4)针对病因治疗后咳嗽可缓解。3.治疗:依据导致UACS/PNDS的基础疾病而定。(1)病因治疗:1)对于非变应性鼻炎以及普通感冒,治疗首选第一代抗组胺药和减充血剂(1A),大多数患者在初始治疗后数天至2周内起效。2)变应性鼻炎患者首选鼻腔吸入糖皮质激素和口服第二代抗组胺药治疗 (1 A)。鼻吸人激素包括布地奈德、丙酸氟地卡松和糠酸莫米松等。第二代抗组胺药常用的有氯雷他定、地氯雷他定及枸地氯雷他定等。若无第二代抗组胺药,第一代抗组胺药亦有同样效果,但嗜睡等不良反应较明显。白三烯受体拮抗剂治疗过敏性鼻炎有效口18‘21引(1A)。症状较重、常规药物治疗效果不佳的变应性鼻炎,特异性变应原免疫治疗可能有效,但起效时间较长 (2B)。3)慢性鼻窦炎:①慢性鼻窦炎患者鼻窦分泌物细菌培养以金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌、肺炎球菌为主,但要注意的是多数情况下为定植菌,可能与急性发作有关,另外培养菌群可有细菌生物膜形成蚴黝]。细菌性鼻窦炎多为混合感染,抗感染是重要治疗措施。抗菌谱应覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌,急性发作者不少于2周,慢性建议酌情延长使用时间。常用药物为阿莫西彬克拉维酸、头孢类或喹诺酮类。②长期低剂量大环内酯类抗生素对慢性鼻窦炎的治疗作用证据有限,不建议作为常规治疗(3B)。③联合鼻吸入糖皮质激素,疗程3个月以上。推荐鼻用激素治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎,可避免不必要的手术 (1A)。对于合并鼻息肉的慢性鼻窦炎患者,口服激素序贯局部鼻吸人激素的治疗效果优于单用鼻吸入激素治疗 (2A)。④药物治疗还是手术治疗的效果更佳,目前尚无定论。内科治疗效果不佳时,建议咨询专科医师,必要时可经鼻内镜手术治疗 (2B)。(2)对症治疗:①局部减充血剂可减轻鼻黏膜充血水肿,有利于分泌物的引流,缓解鼻塞症状,但不宜长期应用,需要警惕其导致药物性鼻炎的不良反应。鼻喷剂疗程一般<l周(1B),建议联合第一代口服抗组胺药和减充血剂,疗程2~3周。②黏液溶解剂(羧甲司坦/厄多司坦)治疗慢性鼻窦炎可能获益 (2B)。③生理盐水鼻腔冲洗作为慢性鼻窦炎及慢性鼻炎的辅助治疗措施,安全性佳,但其有效性仍有待进一步证实。避免或减少接触变应原有助于减轻变应性鼻炎的症状。(二)CVACVA是哮喘的一种特殊类型,咳嗽是其唯一或主要临床表现,无明显喘息、气促等症状或体征,但存在气道高反应性。CVA是慢性咳嗽的最常见病因,国内多中心调查结果显示约占慢性咳嗽原因的三分之一。有些哮喘患者肺功能已有明显下降,但咳嗽仍为唯一症状或主要症状,也有部分典型哮喘患者在喘息症状缓解后,咳嗽成为主要症状。1.临床表现:主要表现为刺激性干咳,通常咳嗽比较剧烈,夜间及凌晨咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘及油烟等容易诱发或加重咳嗽,但其他原因的慢性咳嗽也同样存在这些诱发因素。2.诊断:应根据慢性咳嗽病史及特点、支气管激发试验和抗哮喘治疗的有效性综合分析做出诊断。支气管舒张剂治疗有效缓解咳嗽是CVA的一个重要临床特征,但仍有部分(约30%)哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳,不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准 (2B)。但PEF平均变异率可作为一条诊断标准。诱导痰嗜酸粒细胞增高和FeNO增高有助于CVA的诊断。推荐采用以下诊断标准(1A):(1)慢性咳嗽,常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。(2)支气管激发试验阳性,或PEF平均变异率>10%,或支气管舒张试验阳性。(3)抗哮喘治疗有效。 3.治疗:CVA治疗原则与典型哮喘相同。(1)ICS联合支气管舒张剂治疗比单用ICS或支气管舒张剂治疗能更快速和有效地缓解咳嗽症状。推荐使用吸人糖皮质激素和支气管舒张剂(B:受体激动剂)的复方制剂(1B),如布地奈德./福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗。建议治疗时间至少8周以上,部分患者需要长期治疗(20)。(2)如果患者症状或气道炎症较重,或对吸人激素治疗反应不佳时,建议短期I:1服糖皮质激素治疗(10—20 mg/d,3~5 d)(2C)。如果13服激素治疗无效,需注意是否存在诊断错误,支气管激发试验假阳性或其他疾病,如早期的嗜酸性肉芽肿性多血管炎,或存在一些影响疗效的因素。(3)白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效,能够减轻患者咳嗽症状、改善生活质量并减缓气道炎症Ⅲ埘列(2B)。少数对ICS治疗无效的患者,使用白三烯受体拮抗剂治疗可能有效。治疗疗程及对气道炎症的抑制作用仍有待进一步研究。(4)中医认为CVA与风邪犯肺、肺气失宣有关,治疗宜疏风宣肺、止咳利咽,采用苏黄止咳胶囊治疗有效 (2B)。4.预后:部分CVA患者会发展为典型哮喘,病程长、气道反应性高、诱导痰嗜酸粒细胞高是发展为典型哮喘的危险因素。长期吸人激素可能有助于预防典型哮喘的发生 (2B)。(三)EBEB是慢性咳嗽的常见病因,约占慢性咳嗽病因的13%一22%。EB以气道嗜酸粒细胞浸润为特征,痰嗜酸粒细胞增高,但气道炎症范围较局限,平滑肌内肥大细胞浸润密度低于哮喘患者,其炎症程度、氧化应激水平均不同程度低于CVA患者旧62蛳J。大约三分之一患者合并变应性鼻炎。1.临床表现:主要为慢性刺激性咳嗽,常是唯一的临床症状,干咳或咳少许白色黏液痰,多为白天咳嗽,少数伴有夜间咳嗽。患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感,常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状。肺通气功能和呼气峰流速变异率正常,无气道高反应。2.诊断:EB临床表现缺乏特征性,部分I临床表现类似CVA,体格检查无异常发现,痰嗜酸粒细胞增高是主要诊断依据。国内正常人诱导痰嗜酸粒细胞比例<2.5%∽3|。FeNO检测诊断EB的敏感性较低,增高(FeNO>32 ppb)提示嗜酸粒细胞性相关慢性咳嗽(如EB或CVA) (2C)。既往有接触面粉、异氰酸和氯氨等引起EB的报道 (2C),因此EB诊断时要考虑职业因素。EB的诊断必须结合病史,诱导痰(或支气管灌洗液)嗜酸粒细胞计数、气道反应性测定和激素治疗有效等综合判断(1B)。推荐以下诊断标准:(1)慢性咳嗽,表现为刺激性干咳或伴少量黏痰。(2)X线胸片正常。(3)肺通气功能正常,无气道高反应性,呼气峰流速平均周变异率正常。(4)痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例t>2.5%。(5)排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病。(6)El服或吸人糖皮质激素有效。3.治疗:EB对糖皮质激素治疗反应良好,治疗后咳嗽很快消失或明显减轻。建议首选ICS治疗,持续应用8周以上(2C)。初始治疗可联合应用泼尼松El服每天10—20 mg,持续3—5 d。如果小剂量糖皮质激素无效,应注意是否存在嗜酸粒细胞增高有关的全身性疾病,如嗜酸粒细胞增高综合征,嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。4.预后:半数以上的EB患者治疗缓解后会复发,合并鼻炎和持续性嗜酸粒细胞炎症是复发的危险因素瞪71。国外报道少数EB患者可发展为慢性气流阻塞性疾病(哮喘或慢阻肺)。中国对EB患者的长期随访研究结果显示其肺功能保持稳定,表明EB不是慢性气道阻塞性疾病的前期阶段,而是独立疾病。(四)GERC因胃酸和其他胃内容物反流进入食管,导致以咳嗽为突出表现的临床综合征,属于胃食管反流病的一种特殊类型,是慢性咳嗽的常见原因。发病机制涉及微量误吸、食管.支气管反射、食管运动功能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等,目前认为食管一支气管反射引起的气道神经源性炎症起着主要作用。除胃酸反流以外,部分患者还与弱酸或弱碱等异常非酸反流(如胆汁反流)有关。1.临床表现:除咳嗽外,40%一68%的GERC患者可伴反酸、胸骨后烧灼感及嗳气等典型反流症状,但也有不少患者以咳嗽为唯一的表现。咳嗽大多发生在日间和直立位以及体位变换时,干咳或咳少量白色黏痰。进食酸性、油腻食物容易诱发或加重咳嗽。2.建议采用以下诊断标准(2C):(1)慢性咳嗽,以白天咳嗽为主。(2)24 h食管pH值.多通道阻抗监测DeMeester积分≥12.70,和(或)SAP一>80%。症状指数≥45%可用于GERC的诊断【283 J。但需要注意,少部分合并或以非酸反流(如胆汁反流)为主的患者,其食管pH值监测结果未必异常。食管pH值监测联合腔内阻抗能识别包括非酸反流在内的所有胃食管反流,是目前最灵敏可靠的GERC诊断手段。(3)抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。24 h食管pH值监测正常不能排除GERC,因为患者可能存在非酸或弱酸反流,或间歇性反流(2C)。对于没有条件进行24 h食管pH值一多通道阻抗监测的慢性咳嗽患者,如果其具有(1)患者有明显的进食相关性咳嗽,如餐后咳嗽、进食咳嗽等。(2)患者伴有典型的胸骨后烧灼感、反酸等反流症状或胃食管反流病问卷(GerdQ)≥8分。(3)排除CVA、UACS、EB等慢性咳嗽的常见原因,或按这些疾病治疗效果不佳等特征时应考虑GERC的可能,可进行诊断性治疗2B)。推荐采用PPI试验心851(2C):服用标准剂量质子泵抑制剂(如奥美拉唑20~40 mg,2 tk/a),诊断性治疗时间不少于2周。抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解,可以临床诊断GERC。相比于24 h食管pH值一多通道阻抗监测等检查更经济简单,但特异性较低。存在异常反流客观证据的慢性咳嗽患者,经标准抗反流药物治疗无效则应考虑非酸反流等因素引起的难治性GERC,亦可能咳嗽与反流无关或为复合病因引起的慢性咳嗽。3.治疗:(1)调整生活方式:体重超重患者应减肥,避免过饱和睡前进食,避免进食酸性、辛辣和油腻食物,避免饮用咖啡、酸性饮料及吸烟,避免剧烈运动(2D)。(2)制酸药:推荐抗酸疗法作为GERC的标准治疗方法 (1A)。常选用质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等)或H:受体拮抗剂(雷尼替丁或其他类似药物),其中质子泵抑制剂的抑酸效果和症状缓解速度更佳,但需餐前半小时或1 h服用。治疗疗程至少8周。(3)促胃动力药:大部分GERC患者有食管运动功能障碍,建议在制酸药的基础上联合促胃动力药,如多潘立酮、莫沙必利等 (1D)。经上述治疗效果欠佳时,应考虑治疗药物的剂量及疗程是否足够,或是否存在复合病因。治疗无效者,建议再行24 h食管pH值一多通道阻抗监测,以判断是否为治疗力度不足或其他原因导致的咳嗽(2C)。难治性GERC可使用巴氯芬治疗,但存在着一定程度的嗜睡、困倦等不良反应 (2C)。常规剂量PPI治疗无效时,加大PPI治疗剂量可能有效2A)。使用某种PPI治疗无效时,换用其他的PPI可能有效口叫(2C)。在常规剂量PPI基础上,加用H:受体拮抗剂能使部分难治性胃食管反流或夜间酸反流的症状得到改善2C)。必要时咨询相关专科医师共同研究治疗方案,少数内科治疗失败的严重反流患者,抗反流手术治疗(主要为经腹腔镜胃底黏膜折叠术)或内镜治疗可能有效,目前尚无内镜治疗与药物治疗直接比较的数据。因术后并发症及复发等问题,对手术指征应严格把握。建议在严格抗反流内科治疗后,咳嗽仍不能缓解,严重影响患者生活质量,24 h食管pH值一多通道阻抗监测结果显示仍然存在严重的反流,方考虑手术治疗(2D)。(五)AC临床上某些慢性咳嗽患者,具有特应质,痰嗜酸粒细胞正常,无气道高反应性,糖皮质激素及抗组胺药物治疗有效,将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。国内研究结果显示,变应性咳嗽是慢性咳嗽的常见原因。慢性咳嗽患者如果支气管激发试验阴性,痰嗜酸粒细胞不高,应考虑AC的可能(2C)。其发病机制有待进一步明确。日本报道了真菌(担子菌)定植作为变应原引起的慢性咳嗽(fungalassociated cough),抗真菌治疗有效。其他国家和地区有无真菌相关性咳嗽尚待证实。1.临床表现:刺激性干咳,多为阵发性,白天或夜间均可咳嗽,油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽,常伴有咽喉发痒。通气功能正常,无气道高反应性,诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例正常。2.建议采用以下诊断标准(2C):(1)慢性咳嗽,多为刺激性干咳。(2)肺通气功能正常,支气管激发试验阴性。(3)诱导痰嗜酸粒细胞不增高。(4)具有下列指征之一:①有过敏性疾病史或过敏物质接触史。②变应原皮试阳性。③血清总IgE或特异性IgE增高。(5)糖皮质激素或抗组胺药治疗有效。3.治疗:糖皮质激素或抗组胺药物治疗有效。吸人糖皮质激素治疗4周以上,初期可短期13服糖皮质激素(3~5 d)(2C)"。九、其他慢性咳嗽病因的诊断与治疗(一)慢性支气管炎(chronic bronchitis)定义:咳嗽、咳痰连续2年以上,每年累积或持续至少3个月,并排除其他引起慢性咳嗽的病因。咳嗽、咳痰一般晨间明显,咳白色泡沫痰或黏液痰,加重期亦有夜间咳嗽。在社区流行病学调查中慢性支气管炎是常见疾病,然而在专科门诊诊治的慢性咳嗽患者中,慢性支气管炎只占少数。造成这种差异的原因可能与目前慢性支气管炎的诊断缺乏客观标准,在流行病学调查时易将许多其他病因引起的慢性咳嗽患者误诊为慢性支气管炎有关。作为慢阻肺的一个特殊表型.慢性支气管炎型慢阻肺,慢性咳嗽、咳痰可与增加急性加重发病率及死亡率相关。亚洲地区的研究结果表明,慢性支气管炎急性发作患者多为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌感染,应对当地细菌耐药情况进行流行病学调查并指导抗生素选择口 (1B)。莫西沙星、左氧氟沙星,因其广谱抗菌活性且药物相关不良事件少,已成为慢性支气管炎急性发作时的主要治疗药物口2B)。支气管扩张症(bronchiectasis)由于慢性炎症引起气道壁破坏,导致不可逆性支气管扩张和管腔变形,主要病变部位为亚段支气管。典型临床表现为慢性咳嗽、大量咳脓痰及间断性咯血,常合并慢性鼻窦炎。典型病史者诊断并不困难,无典型病史的轻度支气管扩张症则容易误诊。X线胸片改变(如卷发样征)对诊断有提示作用,怀疑支气管扩张症时,最佳诊断方法为胸部高分辨率CT (1C)。不推荐稳定期支气管扩张症患者常规吸入激素但对存在慢性气流阻塞或气道高反应性的稳定期纤维化支气管扩张症患者,联合吸人ICS+LABA或LAMA可改善慢性咳嗽症状 (1A)。体位引流对支气管扩张患者具有一定的作用(2D)。对于重度支气管扩张症患者,静脉抗生素治疗可能有助于减轻咳嗽症状和急性加重,建议在患者情况差和需要住院治疗时,或所感染的病原菌对口服抗生素治疗无反应,或口服抗生素治疗失败时应用口 (2B)。大环内酯类药物有助于改善稳定期支气管扩张症患者症状、减少急性加重风险,但要注意长期应用的细菌耐药性及药物毒副作用等问题 (2B)。不推荐常规应用吸人性气道黏液溶解剂 (1A)。他汀类药物 (2B)、甘露醇吸人也可能有助于支气管扩张症治疗,但不推荐常规临床应用 (2B)。气管.支气管结核(bronchial tuberculosis)国内气管一支气管结核在慢性咳嗽中并不罕见,多数合并肺结核,也有不少患者仅表现为单纯性支气管结核,其主要症状为慢性咳嗽,可伴有低热、盗汗、消瘦等结核中毒症状,部分患者咳嗽是其唯一的临床表现,体格检查有时可闻及局限性吸气期干哕音。x线胸片无明显异常改变,临床上容易误诊及漏诊。对怀疑气管.支气管结核的患者应首先进行痰涂片找抗酸杆菌。部分患者结核杆菌培养可阳性。x线胸片的直接征象不多,可发现气管、主支气管的管壁增厚、管腔狭窄或阻塞等病变。CT检查(特别是高分辨率CT)显示支气管病变征象较x线胸片更为敏感,尤其能显示叶以下支气管的病变,可以间接提示诊断。支气管镜检查是确诊气管-支气管结核的主要手段,镜下常规刷检和组织活检阳性率高2C)。治疗原则参考有关结核指南进行。ACEI和其他药物诱发的咳嗽咳嗽是ACEI类降压药物的常见不良反应,发生率约5%一25%,在慢性咳嗽中的比例约为1.7%。12%[355-360 3。ACEI引起咳嗽的独立危险因素包括:吸烟史、ACEI引起咳嗽的既往史口们。、东亚人(华人)等,与年龄、性别和ACEI剂量无关。停用ACEI后咳嗽缓解可以确诊。通常停药1~4周后咳嗽消失或明显减轻。对于既往出现过或现在有可能是ACEI相关咳嗽的患者,可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代ACEI类药物治疗原发病(2D)。除了ACEI,亦有麦考酚酸吗乙酯,呋喃妥因,异丙酚,p-受体阻断剂,来氟米特,辛伐他汀,^y.干扰素,奥美拉唑等亦可引起咳嗽的个案报道。支气管肺癌(bronchogenic carcinoma)咳嗽常为中心型肺癌的早期症状和常见症状,发生率为25%一86%不等。早期普通x线检查常无异常,故容易漏诊、误诊。因此在详细询问病史后,对有长期吸烟史,出现刺激性干咳、痰中带血、胸痛及消瘦等症状或原有咳嗽性质发生改变的患者,应高度怀疑肺癌的可能,进一步进行影像学检查和支气管镜检查(2D)。肺癌咳嗽的治疗关键在于原发灶的治疗,放疗、化疗、射频消融术及手术切除肺部肿瘤能够缓解肺癌患者的咳嗽症状凹 (1A)。肺癌手术后咳嗽是临床上常见问题,机制不清。甲磺司特可缓解肺癌术后的咳嗽 (2C)。顽固性咳嗽可用中枢性或周围性止咳药对症治疗。心理性咳嗽(psychologic cough)心理性咳嗽是由于患者严重心理问题引起,又称为习惯性咳嗽、心因性咳嗽。儿童相对常见。在精神疾病分类中,没有心理性疾病分类的诊断名词,发病机制可能不是单一的心理因素,而与中枢调节紊乱有关,因此称之为中枢性咳嗽可能更为合理。典型表现为13间咳嗽,专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失,常伴随焦虑症状。多种心理因素,如感觉、信念、情绪、学习及习惯方式等可导致咳嗽,临床应予以重视。 目前心理性咳嗽的诊断系排它性诊断,缺乏特异性诊断标准,只有在慢性咳嗽的常见病因和少见病因排除后才能考虑此诊断。对于儿童心理性咳嗽患者,暗示疗法、心理疏导等心理治疗措施可获益口 (2B)。可以短期应用止咳药物辅助治疗。对年龄大的患者可适当应用抗焦虑或抗忧郁等精神类药物,辅以心理干预治疗。儿童患者应注意与抽动秽语综合征相鉴别。其他少见和罕见慢性咳嗽病因少见和罕见慢性咳嗽病因所占比例不高,但涉及病因繁多,表4列举了一些国内外文献报道的慢性咳嗽少见和罕见病因。十、不明原因慢性咳嗽(unexplainedchroniccough),慢性咳嗽高敏综合征(chroniccoughhypersensitiVity syndrome,CHS)多数慢性咳嗽患者可以获得明确的病因诊断并在针对性治疗后咳嗽可缓解。然而,有一部分慢性咳嗽患者在进行了全面检查、治疗之后,病因仍无法明确。既往将这一类咳嗽归为不明原因慢性咳嗽,又称为特发性咳嗽。不明原因慢性咳嗽的诊断原则:必须经过系统的慢性咳嗽病因检查,排除已知的慢性咳嗽病因,针对慢性咳嗽病因治疗无效的情况下,方可考虑不明原因慢性咳嗽。这类患者以中年女性多见,常以上呼吸道感染作为起病的首发因素,主要表现为慢性刺激性干咳,伴咽痒或异物感,对油烟、灰尘、异味及冷空气敏感,有时讲话及紧张亦会引起咳嗽,对目前的常规治疗无效,严重影响患者生活质量。由于这些患者普遍存在咳嗽高敏感性,近年来提出一个新的诊断名词“咳嗽高敏综合征”,用于描述此类慢性咳嗽患者M23I。临床诊断不明原因慢性咳嗽需慎重,应在进行了慢性咳嗽相关的检查和相关治疗后,咳嗽病因仍不能明确,症状不能缓解者方可考虑。基于咳嗽高敏综合征的病理生理学特征,治疗应以降低咳嗽敏感性为目的。但目前对咳嗽高敏综合征的治疗选择有限,包括了药物治疗手段及非药物治疗手段。临床研究结果显示神经调节因子类药物加巴喷丁治疗有效 (2B),其他药物如阿米替林,巴氯芬、卡马西平、普瑞巴林等亦可选用旧1suppression therapy,CST)。咳嗽抑制性治疗在改善患者咳嗽相关生活质量,降低咳嗽敏感性及咳嗽频率方面显示出了一定的效果 (2B)。十一、儿童慢性咳嗽的病因分布特点与治疗原则儿童慢性咳嗽定义与成人有所不同。通常将咳嗽时间>4周,并以咳嗽为主要症状或唯一症状、胸部x线正常者称之为慢性咳嗽。儿童慢性咳嗽病因分布和成人有所不同,不同年龄阶段儿童的病因分布也有所不同。新生儿和婴幼儿要注意先天性疾病,如气管软化、开I=1异常、大血管畸形、原发性纤毛不动综合征、支气管扩张症等H304381;<3岁的幼儿,慢性咳嗽应首先考虑呼吸道感染相关疾病(2C)。国外研究结果显示,婴幼儿迁延性细菌性支气管炎(PBB)患病率高,其中近一半患儿存在气管软化,流感嗜血杆菌为主要致病菌 (2C),支气管肺泡灌洗液细菌培养对诊断有重要意义。而成人常见的鼻后滴流综合征、咳嗽变异型哮喘均不是婴幼儿慢性咳嗽的常见原因。气道异物为导致儿童慢性咳嗽的重要病因,好发于1~3岁幼儿,对于长期咳嗽,治疗效果欠佳者,注意询问异物吸人病史,并做胸部x线检查,排除异物吸人的可能 (2C)。3岁以后包括哮喘在内的变应性疾病引起的咳嗽逐渐成为常见原因。学龄期儿童慢性咳嗽应首先考虑咳嗽变异型哮喘的可能(2C)。过敏性鼻炎、鼻窦炎和腺样体肥大等均可引起UACS,对因治疗,效果良好 (2C)。EB是成人慢性咳嗽的重要原因之一,但在儿童中的发病情况尚未见报道。有些慢性咳嗽病因成人相对少见,而在儿童比较多见,如非典型病原体(支原体、衣原体)感染和百日咳等引起的慢性咳嗽、异物吸入引起的咳嗽、心因性咳嗽和先天性疾病引起的咳嗽等。由于生理原因,胃食管反流是幼儿的常见现象,健康婴儿胃食管反流发生率高达40%一65%,但是否为幼儿的常见咳嗽原因尚有不同意见。 儿童慢性咳嗽的治疗原则为明确病因,针对病因进行治疗(2D)。如病因不明,或年龄太小无法进行相关检查,可进行经验性治疗或对症治疗。如果治疗后咳嗽症状没有缓解,应重新评估。镇咳药物不宜应用于婴儿。十二、慢性咳嗽的经验性治疗上述病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊治成功的基础。但病因诊断需要一定的设备和技术条件,对基层医院或经济条件有限的患者难于实施。因此,当客观条件有限时,经验性治疗可以作为一种替代措施 (2C)。慢性咳嗽的经验性治疗是指病因诊断不确定的情况下,根据病情和可能的诊断给予相应的治疗措施,通过治疗反应来确立或排除诊断。经验性治疗应遵循以下几条原则。1.推荐首先针对慢性咳嗽的常见病因进行治疗,国内外研究结果显示,慢性咳嗽的常见病因为CVA、UACS/PNDS、EB、AC和GERC (1A)。2.建议根据病史推测可能的慢性咳嗽病因并进行相应的治疗 (2C)。如患者的主要表现为夜间或凌晨刺激性咳嗽,则可先按CVA进行治疗;咳嗽伴有明显反酸、暖气、胸骨后烧灼感者则考虑GERC的治疗;In感冒后继发咳嗽迁延不愈,则可按PIC进行处理。咳嗽伴流涕、鼻塞、鼻痒、频繁清喉及鼻后滴流感者,先按UACS/PNDS进行治疗。3.建议根据临床特征将慢性咳嗽分为激素敏感性咳嗽(包括CVA、EB及AC)、UACS和GERC进行经验治疗,有利于减少经验治疗的盲目性,提高经验治疗的成功率∞叫(2C)。以患病率为导向的阶梯性、序贯性治疗策略(2C)是一种优先考虑常见、治疗简单和见效快的病因,最后考虑少见、疗程长和起效慢的病因,边诊断边治疗的方案,适用于疾病特征不够典型或多种病因同时存在的情况(1c)。建议将美敏伪麻溶液、复方甲氧那明用于UACS/PNDS、AC和PIC等经验治疗2C)。怀疑激素敏感性咳嗽者,可建议先口服小剂量激素治疗1周,症状缓解后改用ICS或联合B:受体激动剂治疗 (2C)。4.咳嗽伴咳脓痰或流脓鼻涕者建议用抗生素治疗(2D)。多数病因与感染无关,经验治疗时应避免滥用抗生素。5.建议UACS或PNDS、CVA、EB的经验性治疗疗程为1—2周,GERC至少2~4周(2D)。口服糖皮质激素一般不超过1周"o。治疗有效者,继续按相应咳嗽病因的标准化治疗方案进行治疗。6.经验治疗有一定的盲目性,应注意排除支气管恶性肿瘤、结核和其他肺部疾病。经验性治疗无效者,建议及时到有条件的医院进行相关检查明确病因 (2D)。十三、常用镇咳与祛痰药物轻度咳嗽不需进行镇咳治疗。咳嗽可由多种原因所致,治疗的关键在于病因治疗,镇咳药物只能起到短暂缓解症状的作用。但严重的咳嗽,如剧烈干咳或频繁咳嗽影响休息和睡眠时,则可适当给予镇咳治疗。痰多患者宜用祛痰治疗。镇咳药物一般根据其药理作用机制将镇咳药分为中枢性和外周性两大类。中枢性镇咳药是指作用于延髓咳嗽中枢的一个或多个位点而起到镇咳效果的药物;外周性镇咳药指与咳嗽反射弧上的咳嗽感受器、传人神经、传出神经及效应器部位受体结合产生镇咳效果的药物口。1.中枢性镇咳药:该类药物对延脑中枢具有抑制作用,根据其是否具有成瘾性和麻醉作用又可分为依赖性和非依赖性镇咳药。前者为吗啡类生物碱及其衍生物,具有十分明显的镇咳作用,由于具有成瘾性,仅在其他治疗无效时短暂使用。后者多为人工合成的镇咳药,如右美沙芬和喷托维林等,临床应用十分广泛。(1)依赖性镇咳药:①可待因(codeine)旧J:直接抑制延脑中枢,止咳作用强而迅速,同时亦具有镇痛和镇静作用,可用于病因不明、治疗效果不佳且剧烈干咳和刺激性咳嗽,尤其是伴有胸痛的干咳。②福尔可定(pholcodine):作用与可待因相似,但成瘾性较之为弱。(2)非依赖性镇咳药:①右美沙芬(dextromethorphan):目前临床上应用最广的镇咳药,作用与可待因相似,但无镇痛和催眠作用,治疗剂量对呼吸中枢无抑制作用,亦无成瘾性。推荐使用含有右美沙芬的复方镇咳药物,对治疗成人慢性咳嗽有一定疗效(2A)。②喷托维林(pentoxyverine):作用强度为可待因的1/3,同时具有抗惊厥和解痉作用。青光眼及心功能不全者应慎用。③右啡烷(dextrophan):为右美沙芬的代谢产物,患者的耐受性更好,今后可能取代右美沙芬而用于临床治疗。2.外周性镇咳药:也称为末梢镇咳药,通过抑制咳嗽反射弧中的某一环节而起到镇咳作用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂。(1)那可丁(narcodine):阿片所含的异哇琳类生物碱,作用与可待因相当,无依赖性,对呼吸中枢无抑制作用,适用于不同原因引起的咳嗽。(2)苯丙哌林(benproperine):非麻醉性镇咳药,作用为可待因的2—4倍。可抑制外周传人神经,亦可抑制咳嗽中枢。(3)莫吉司坦(moguisteine):外周性非麻醉性镇咳药,作用较强。(4)苯佐那酯(benzonatate):丁卡因衍生物,具有较强的局部麻醉作用,抑制咳嗽反射的传人神经。 (二)祛痰药物祛痰治疗可提高咳嗽对气道分泌物的清除效率。祛痰药的作用机制包括:增加分泌物的排出量;降低分泌物黏稠度;增强纤毛的清除功能。祛痰药物种类繁多,其有效性除个别药物外尚需更多循证医学证据。常见祛痰药如下。1.愈创木酚甘油醚(guaifenesin):美国FDA唯一批准的祛痰药物。可刺激胃黏膜,反射性引起气道分泌物分泌增多,降低痰液黏稠度,并有一定的支气管舒张作用,达到增强黏液排出的效果。常与抗组胺药、镇咳药、减充血剂配伍使用。2.桃金娘油(myrt01):桃金娘科树叶的提取物,属于挥发性植物油,主要成分包括桉油精、柠檬烯及d一蒎烯,常用药物为桉柠蒎和标准桃金娘油。能促进气道和鼻窦黏膜纤毛运动,可用于急性支气管炎、慢性支气管炎和鼻窦炎等疾病。3.氨溴索(ambrox01)和溴已新(bromhexine):两者均属于黏液溶解药,氨溴索是溴已新在体内的代谢产物,破坏类黏蛋白的酸性黏多糖结构,使分泌物黏滞度下降,还可促进纤毛运动和增强抗生素在呼吸道的浓度。4.乙酰半胱氨酸(N—acetylcysteine):可使黏液糖蛋白多肽链的硫键断裂,降低痰的黏滞度。5.羧甲司坦(carbocistein):可使黏蛋白的二硫键断裂,降低分泌物黏滞度。厄多司坦(erdosteine)是其前体药物,口服经代谢产生3个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用。6.其他:高渗盐水及甘露醇吸入可提高气道黏液分泌的水合作用,改善黏液的生物流变学,从而促进黏液清除。联合应用支气管舒张剂可提高部分患者的咳嗽清除能力[345,347]。十四、中医中药治疗中医学认为,咳嗽既是肺系疾病中的一个症状,又是独立的一种疾病。慢性咳嗽属于中医学“久咳”、“顽咳”的范畴。咳嗽病名始见于《黄帝内经》,并在咳嗽的病因认识上,提出“五脏六腑皆令人咳,非独肺也”的观点。古人最初对咳嗽分类亦以脏腑命名,这与现代医学慢性咳嗽的解剖学分布观点不谋而合。咳嗽的辩证类型繁多,明代《景岳全书》Ⅲ刊执简驭繁,将咳嗽分外感咳嗽和内伤咳嗽两大类,一直沿用至今。总之,均是肺失宣降,肺气上逆而作咳嗽。中医中药对咳嗽的治疗有悠久的历史和丰富的经验,临床上可见有些不明原因顽固性慢性咳嗽经中药治疗后缓解的例子。中医治疗慢性咳嗽的优势,首先是以三因制宜为特征,体现高度个体化、精准化的辨证论治;其次是通过多环节、多靶点的复方发挥效应;第三是遵循“急则治其标,缓则治其本”的原则,是一种标本兼治的综合管理模式。用于治疗咳嗽的中药、中药组方和成药品种繁多。下面介绍几种临床常用的咳嗽证型及方药。【肺阴亏虚证】干咳,痰少黏白,或声音逐渐嘶哑,口干咽燥,起病缓慢。治法:养阴清热,润肺止咳。方药举例:沙参麦冬汤(《温病条辨》)加减:沙参,麦冬,玉竹,天花粉,白扁豆,桑叶,生甘草。【肺肾阳虚证】咳嗽声怯,遇寒易发或加重,或伴短气息促,腰酸腿软。治法:补肺益肾,温阳止咳。方药举例:小青龙汤(《伤寒论》)合金匮肾气丸(《金匮要略》)加减:麻黄,芍药,细辛,干姜,桂枝,五味子,半夏,地黄,山药,淫羊藿,巴戟天,甘草。【胃气上逆证】阵发性呛咳,咳甚时呕吐酸苦水,平卧或饱食后症状加重,可伴嗳腐吞酸、嘈杂或灼痛。此证类同胃食管反流性咳嗽。治法:降浊化痰,和胃止咳。方药举例:旋覆代赭汤(《伤寒论》)合半夏泻心汤(《伤寒论》)加减:旋复花,赭石,人参,半夏,生姜,大枣,黄连,黄芩,炙甘草。【肝火犯肺证】咳逆阵作,咳时面红目赤,咳引胸痛,随情绪波动增减,常感痰滞咽喉,咯之难出,量少质黏,口干口苦。治法:清肺泻热,化痰止咳。方药举例:黄芩泻白散(《症因脉治》)合黛蛤散(《中国药典》)加减:黄芩,桑皮,地骨皮,青黛,蛤壳,甘草。【风邪伏肺证】咳嗽阵作,咳伴咽痒,干咳或少痰,咯痰不畅,常因冷热空气、异味、说笑诱发,身无明显寒热。外感常诱发咳嗽加重或复发。舌淡红,苔薄白。治法:疏风宣肺,止咳化痰。方药举例:麻黄、紫苏叶、地龙、枇杷叶、紫苏子、蝉蜕、前胡、牛蒡子、五味子。或三拗汤(《太平惠民和剂局方》)合止嗽散(《医学心悟》)加减:炙麻黄,杏仁,桔梗,荆芥,炙紫苑,炙百部,白前,黄芩,甘草。【风寒袭肺证】症见咳嗽声重,气急咽痒,咳痰稀薄色白,鼻塞,流清涕,头痛,苔薄白,脉浮或浮紧。方药举例:止嗽散(《医学心悟》)+玉屏风散附件1慢性咳嗽病因诊断流程(《究原方》)。【风热犯肺证】症见咳嗽频剧,喉燥咽痛,咯痰不爽,痰黏或稠黄,鼻流黄涕,口渴,头痛,舌质红,舌苔薄黄,脉浮数或浮滑。方药举例:银翘散(《温病条辨》)。目前中医关于咳嗽的治疗多集中在一方一法或专家经验,缺乏严格的循证医学研究数据,证据的级别普遍较低。国内中成药品种繁多,但多数停留在对症治疗的层面,有效组分、治疗指征及不良反应均有待进一步明确。对于“病”与“证”的指征不明确,影响中成药的有效使用,很多中成药只描述中医证候,未指出具体适用于哪些病因,亦未明确哪些是镇咳药,哪些是祛痰药。需要今后采用现代医学方法结合中医药理念,挖掘出更多指征明确、疗效肯定的中药复方或单体制剂。十五、展望慢性咳嗽作为临床上一个常见问题,对其病因诊断、治疗及发病机制的研究在西方国家已有30余年的历史,在中国进行系统的研究亦有近15年的时间,在咳嗽的诊断、治疗和发病机制方面取得了系列成果。欧美、英国、日本、澳大利亚等相继制定了咳嗽方面的指南,中国于2005年制定了第一版的咳嗽指南。随着对慢性咳嗽研究的深人,指南的推广应用,中国临床医生对咳嗽病因的认识、诊断和治疗的水平均有了显著的提高。国内已有些单位建立了咳嗽实验室,开展了诱导痰细胞学检查、24 h食管pH值.多通道阻抗监测等,设立了慢性咳嗽亚专科和咳嗽门诊。虽然我们在咳嗽领域取得了很大的进步,我们也面临着不少新的挑战。首先,慢性咳嗽作为临床上的最常见问题,越来越成为广大临床医生关注的问题,但国内研究慢性咳嗽的单位尚不多,需要更多的同道参与慢性咳嗽的研究行列中来。其次,诱导痰细胞学检查的诊断价值和疗效评估价值已得到越来越多的临床医生的认可,国内已有数十家的医院开展了这方面的检查,但总的来说,开展得还不是很普遍。另外,一些慢性咳嗽的诊断治疗及机制问题仍有待于进一步研究明确,如顽固性感染后咳嗽的发病机制和治疗方法,UACS/PNDS的发病机制,咽喉部疾病与UACS的关系,EB/CVA的治疗疗程及其与典型哮喘的关系,GERC的诊断标准及发病机制,空气污染与慢性咳嗽的关系,不明原因咳嗽或难治性咳嗽的治疗,咳嗽高敏感性的机制等。展望未来,任重道远,只有不断努力,才能不断进步。